引言：ALK-TKI显著改善了ALK重排晚期NSCLC预后。然而，CDKN2A/B或TP53等共存的基因组变异可能会对靶向治疗效果和患者预后产生不利影响。尽管有研究探索了共突变对EGFR突变阳性NSCLC患者治疗反应和预后的影响，但共突变对ALK重排晚期NSCLC的影响尚未被充分评估。为此，有研究者基于116例转移性ALK重排NSCLC的测序数据，分析了共突变对这些患者对ALK-TKI治疗反应和生存结局的影响。研究结果已于2024年1月发表于J Thorac Oncol杂志（IF=21.0）。本文对此进行简要解读和分享，希望能为医务工作者提供新的科研和临床参考，造福更多肺癌患者。
背景
ALK重排非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺腺癌（LUAD）的5%，是治疗选择多样的独特肺癌亚型。ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）显著改善了ALK重排NSCLC患者的预后。然而，ALK-TKI的临床益处也可能会受到其他基因组变异的影响，并最终出现获得性耐药。
根据ALEX和ALTA-1L研究数据，大约20%的转移性肺癌在ALK-TKIs治疗开始的前6个月内会出现疾病进展，30%的患者在治疗开始前12个月内进展，表明可能存在某些肿瘤生物学特征导致患者的不良预后和TKI耐药。最近有研究提示共存的基因组变异与较短的无进展生存期（PFS）相关，特别是在高达43.8%的肿瘤样本中检出的TP53共突变。CDKN2A/B对细胞周期调控至关重要，他们的基因组缺失（纯合缺失）导致蛋白表达减少，进而促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和迁移。在先前的一项单中心研究中，作者团队报告了CDKN2A/B缺失与转移性ALK阳性NSCLC患者预后较差相关。
此外，ALK重排与NSCLC脑转移（BrM）风险相关，特定的共突变如CDKN2A/B缺失也与其他肿瘤脑进展和复发风险增加相关。探索共突变对肿瘤生物学行为的影响有助于指导临床实践，选择合适的患者管理策略。因此，本研究旨在探索基因组伴随变异，特别是TP53和CDKN2A/B共突变，在接受第二代ALK-TKIs治疗的转移性ALK阳性NSCLC患者中的预后作用。
结果
临床特征
在116例转移性ALK重排NSCLC患者中，中位年龄为52.5岁；59.5%为女性，75.0%从未吸烟，85.3%的患者ECOG体能状态评分（PS）为0或1。98.3%的患者组织学亚型为LUAD，其中40.5%以腺泡或乳头型为主。95.7%的患者肿瘤分期为IV期，其中30.2%的患者在诊断时合并脑转移（表1）
病理、分子和基因组分析
所有肿瘤样本（n=116）均被收集和分析，83例（71.6%）Ventana ALK D5F3检测结果为ALK重排阳性，并通过NGS检测确认。3例（2.4%）ALK表达阴性，但通过分子检测发现ALK重排。38例患者（30.4%）肿瘤组织较少，仅通过NGS平台检出ALK重排。EML4是最常见的融合伴侣（76.8%）。在EML4-ALK融合阳性肿瘤中，3a/b变体占主导地位（36.0%），其次为1号变体（32.8%）。全队列的中位肿瘤突变负荷为1，3例患者被归类为高肿瘤突变负荷（≥10每兆碱基对）。在80例数据可及的患者中，5例（6.2%）被归类微卫星不稳定肿瘤。
基因组共变异
在诊断时，62.4%的病例检出基因组共变异，转移性ALK重排NSCLC患者的中位体细胞共突变数为2。TP53（27%）是最常见的共突变，其中以错义突变为主（81.2%），大多数突变涉及5号外显子（35%）和7号外显子（25%）。第二常见的共突变（变异）是CDKN2A/B的拷贝数变异，21例患者中（18%）出现该基因的基因组缺失，其中14例（66.6%）为纯合缺失，7例为CDKN2A的杂合缺失。在11例伴有CDKN2A/B纯合缺失的患者中，9例同时检出MTAP基因缺失。6例患者（28.5%）同时检出TP53突变和CDKNA/B缺失。图1展示了ALK重排患者中的所有基因组共变异。
ALK重排NSCLC中共变异瀑布图
单变量分析显示，诊断时的BrM和ECOG PS（≥2）与CDKN2A/B共缺失显著相关（OR 7.04，95%置信区间[CI]：2.5-19.7，p<0.001；OR 3.54，95% CI：1.2-10.1，p=0.018）。即使在包括ECOG PS、LUAD亚型、其他共变异和TP53突变的多因素逻辑回归模型中，CDKN2A/B缺失与诊断时的BrM仍然显著相关（OR 7.2，95% CI 2.2-23.2，p=0.001）。此外，CDKN2A/B缺失的患者在治疗期间发生新的中枢神经系统（CNS）转移事件的风险显著增加（OR 6.28，95% CI 1.9-20.6，p=0.002）。在有和没有CDKN2A/B共缺失的患者中，BrM的发生率分别为33.3%和7.4%。
临床结局
所有患者（n=116）均接受了第二代ALK-TKI治疗。其中，99例（85.3%）患者以ALK-TKIs作为一线治疗，而14.7%在最多两线化疗后接受了ALK-TKI治疗。
在整个队列中，客观反应率（ORR）为88.1%，其中13.6%的患者肿瘤完全缓解。临床获益率为94.1%，7例患者疾病进展。比较有和没有CDKN2A/B共缺失的患者，共变异亚组的ORR显著较低（70% vs 92.1%，p=0.006）、部分缓解率较低（60% vs 77.5%）（表2）。整个队列的中位缓解持续时间未达到，但在CDKN2A/B缺失患者中，中位缓解持续时间为2.7个月，而在非共突变组中未达到（NR）（p=0.001）。单变量分析中，ECOG PS评分为2（OR=0.19，p=0.011）和TP53共突变（OR=0.28，p=0.038）与较低的缓解率相关。在逻辑回归模型中，调整ECOG PS和TP53突变状态后，CDKN2A/B共缺失与较低的缓解率显著相关。
表2、全队列患者疗效反应数据
图2总结了所有患者的ALK-TKI的临床疗效及其主要临床和分子特征。全队列的中位随访时间为21.3个月。中位PFS为28.7个月（95% CI：23.1-34.3）（图3A）。根据共变异的存在与否，携带至少一种共突变的患者亚组中位PFS较短（24.6个月；95% CI：17.8-34.2 vs NR；95% CI无法计算；HR=3.63，95% CI：1.6-8.22，p=0.002）（图3C）。CDKN2A/B共缺失的患者（n=21）中位PFS较短，为10.2（95% CI 6.87-NR）个月，而在没有CDKN2A/B缺失的患者中为34.2（95% CI：28.2-NR）个月（HR=3.85，95% CI：2.0-7.38，p<0.001）（图3E）。TP53共突变患者的中位PFS同样较短（17.7 vs 30.3个月，HR=1.96，95% CI 1.05-3.66，p=0.034）。值得注意的是，与仅有CDKN2A/B缺失（9.3个月 vs 15.4个月，HR=1.51，95% CI：0.39-5.7）或TP53突变（9.3 vs 17.7，HR=2.6，95% CI：0.73-9.5）的患者相比，6例同时携带TP53突变和CDKN2A/B缺失的患者中位PFS最短。多变量分析中，调整ECOG PS、LUAD亚型、其他共变异和TP53突变后，CDKN2A/B缺失仍与较高的进展或死亡风险相关（HR=4.0，95% CI：1.65-9.69，p=0.002）。
图2、所有患者的ALK-TKI的临床疗效及其主要临床和分子特征泳道图
整个队列的中位OS为80.6个月（95% CI：31.2-130.0）（图3B）。同样，在携带至少一种共突变的患者亚组中，中位OS较短（51.3 vs NR，HR=10.8，95% CI：1.4-80.7，p=0.020）（图3D）。有和没有CDKN2A/B缺失的患者中位OS分别为26.2个月（95% CI：15.4-未达到）和80.7个月（95% CI：51.3-未达到，HR=5.2，95% CI：2.2-12.0，p<0.001）（图3F）。TP53共突变也对患者OS造成了负面影响。然而，同时携带TP53突变和CDKN2A/B缺失的患者生存结局更差（49.7个月 vs 21.0个月，HR=4.3，95% CI：1.08-17.2，p=0.038）。多变量分析证实，在调整了TP53突变、其他体细胞共突变和ECOG PS≥2后，CDKN2A/B共缺失仍然显著增加了患者的死亡风险（HR=7.62，95% CI：3.0-19.0，p<0.001）。
结论
本研究结果提示，在接受第二代ALK-TKI治疗的转移性ALK重排阳性NSCLC患者中，基因组共变异会导致较差的患者预后。CDKN2A/B缺失是ALK重排NSCLC中第二常见共变异，即使在调整已知的预后因素后，仍与较差的ORR、PFS和OS相关。鉴定治疗结局相关预测因素可用于指导临床诊疗策略，探索新的药物组合，并克服不良预后因素带来的影响。
本文主要参考Lara-Mejía L, Cardona AF, Mas L, et al. Impact of Concurrent Genomic Alterations on Clinical Outcomes in Patients With ALK-Rearranged NSCLC. J Thorac Oncol. 2024;19(1):119-129. doi:10.1016/j.jtho.2023.08.007。
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