格索雷塞是KRAS G12C突变NSCLC患者精准靶向、深度缓解、长久生存的二线及以上的标准治疗选择。随着其正式获批，开启了KRAS G12C NSCLC的治疗新篇章。
2024年11月8日，正大天晴药业集团股份有限公司与益方生物合作的创新药物格索雷塞（英文通用名：Garsorasib，中文商品名：安方宁®️；代号：D-1553）已正式获得国家药品监督管理局（NMPA）的上市批准，用于治疗至少接受过一种系统性治疗的鼠类肉瘤病毒癌基因（KRAS）G12C突变型的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。此前，格索雷塞已于2022年6月获得国家药监局药品审评中心（CDE）的突破性治疗药物认定，并于2024年1月纳入优先审评。这一创新药物的获批上市，将给KRAS G12C突变NSCLC患者带来新的治疗选择。
01 KRAS靶点成药难，现有含化疗方案副作用大且获益有限，格索雷塞结构创新、精准靶向，将重塑KRAS G12C突变治疗格局
KRAS突变是NSCLC中常见的驱动基因突变之一，在亚裔人群中约有10%的病例携带，其中，大约3%的NSCLC患者存在KRAS G12C突变[1]。尽管KRAS基因突变被发现已久，但针对这一特定靶点的药物治疗一直未获突破，使KRAS长期被贴上“无药可治”的标签。究其原因，主要有两个（1）KRAS和内源性配体GDP/GTP的亲和力非常强，细胞内GDP与GTP的浓度很高，难以开发竞争性抑制剂；（2）KRAS蛋白表面光滑，没有较深的疏水口袋，无法开发变构抑制剂。
受限于KRAS的难成药性，多年来KRAS突变患者的治疗仅限于传统化疗，直到2015年抗PD-1/PD-L1的上市才有了免疫治疗选择。现行NCCN和CSCO指南对于KRAS突变晚期一线及非G12C突变患者仍以化疗单药或联合PD-(L)1抑制剂为主的无驱动基因NSCLC的Ⅰ/Ⅱ级治疗方案为首选推荐。然而，一项研究的探索性分析提示，对于KRAS G12C突变NSCLC，免疫联合化疗较安慰剂一线治疗并未显著改善OS（免疫联合化疗组mOS 18个月 vs 安慰剂组mOS 25个月，HR=1.14，95%CI 0.45-2.92）[2]。此外，一些临床研究表明，对于KRAS突变晚期NSCLC经治人群，化疗单药的mOS仅为10个月左右，尽管免疫单药较化疗单药疗效有所改善，但对于一线已使用过免疫治疗的患者后线再行免疫治疗能否获益还有待探索[3,4]。总体而言，对于KRAS G12C突变NSCLC，目前患者面临可选择的治疗药物较少、临床获益有限，含有化疗方案所带来的毒副作用对患者的生活质量影响较大，且静脉输注带来不便等诸多难题，亟需更多便捷有效的治疗方案。
随着肺癌靶向治疗进入精准诊疗时代，KRAS蛋白结构也不断被深入研究，研究者发现KRAS G12C突变体存在一个可被靶向的SWITCH II口袋，该口袋允许G12C抑制剂优先结合在RAS的GDP结合构象中，通过阻断GTP的交换，抑制信号级联的激活，从而有效阻止肿瘤细胞的恶性生长。SWITCH II 口袋的发现，使KRAS G12C靶向性治疗成为可能。
格索雷塞能选择性地与KRAS G12C的SWITCH II蛋白中的二磷酸鸟苷结合，从而抑制KRAS的致癌信号传导，是一款新型、高效、具有创新结构特点的KRAS G12C抑制剂。其核心作用机制主要体现在：
创新的分子结构设计：格索雷塞为双甲基取代哌嗪，其中一个甲基能够深入结合口袋，增加与KRAS G12C蛋白的亲和力，而椅式构象则提供了能量更低且更稳定的结合状态。
高选择性与安全性：格索雷塞对GDP结合状态的KRAS G12C蛋白有强效结合能力，具有高度选择性，与GDP结合状态的野生型KRAS或GMP-PNP结合状态的G12C突变型或野生型KRAS蛋白均无结合，减少了脱靶效应，提高了治疗的安全性。
优异的药效与药代动力学特性：格索雷塞亲脂性低，血浆蛋白结合率低，游离血药浓度高，进而提高脑部等组织中的药物暴露量，表明其在治疗可能中枢神经系统或肝脏等部位转移的肿瘤方面具有潜在优势。此外，格索雷塞在KRAS G12C突变异种移植肿瘤模型中能有效抑制体内肿瘤生长。
优化的生产工艺与成本效益：由于格索雷塞没有轴对称手性，因此生产工艺简单，成本较低，同时保持了药物的高纯度和疗效。
02 深度缓解，长久生存，格索雷塞临床研究获国际认可
在2022年的世界肺癌大会（WCLC）上，格索雷塞的I期临床数据首次以口头报告的形式呈现，其最新研究成果则在2023年7月发表于国际肿瘤学界权威杂志《Journal of Thoracic Oncology》（JTO）[5]。II期临床研究数据于2024年6月发表于《The Lancet Respiratory Medicine（柳叶刀呼吸病学）》[6] 。随后，在今年的WCLC上，备受瞩目的格索雷塞II期临床研究D1553-102更新了随访数据 [7] 。
此次获批主要基于这项关键II期临床研究D1553-102研究。这是一项多中心、单臂、开放标签的研究，共纳入123例KRAS G12C突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，受试者均为一线系统治疗后疾病进展或不可耐受，并且没有EGFR、ALK、ROS1等敏感基因突变或融合。研究结果显示，格索雷塞600 mg、每日两次的口服给药方案具有良好的疗效和耐受性。
深度缓解。客观缓解率（ORR）达到52%，疾病控制率（DCR）高达88.6%，中位无进展生存期（mPFS）为9.1个月（95% CI 5.6-10.3）（图1）。
长久生存。中位OS为14.1个月（95% CI 11.5-17.3）（图2）
数据证实，创新药格索雷塞在携带KRAS G12C突变的NSCLC患者中持续展现了卓越的耐受性与鼓舞人心的抗肿瘤活性，这一发现不仅巩固了格索雷塞作为KRAS G12C突变型NSCLC患者精准医疗领域中的标杆地位，也为KRAS G12C突变NSCLC患者实现深度缓解与长期生存目标拓宽了治疗选项。
KRAS G12C抑制剂格索雷塞的上市，让靶向治疗之路不再遥不可及，必将改变KRAS G12C突变患者的治疗格局。让我们共同期待格索雷塞为广大KRAS G12C突变患者带来生命的新篇章！
1. Liu SY, et al. Clinical characteristics and prognostic value of the KRAS G12C mutation in Chinese non-small cell lung cancer patients. Biomark Res. 2020 Jun 25;8:22.
2. Gadgeel S, Rodriguez-Abreu D, Felip E, et al. KRAS mutational status and efficacy in KEYNOTE-189: Pembrolizumab (pembro) plus chemotherapy (chemo) vs placebo plus chemo as first-line therapy for metastatic non-squamous NSCLC. 2019 ESMO LBA5.
3. Borghaei Hossein, Paz-Ares Luis, Horn Leora,et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer.[J] .N Engl J Med, 2015, 373: 1627-39.
4. Rittmeyer Achim, Barlesi Fabrice, Waterkamp Daniel, et al. Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (OAK): a phase 3, open-label, multicentre randomised controlled trial.[J] .Lancet, 2017, 389: 255-265.
5. Li Z, et al. D-1553 (Garsorasib), a Potent and Selective Inhibitor of KRASG12C in Patients With NSCLC: Phase 1 Study Results. J Thorac Oncol. 2023 Jul;18(7):940-951.
6. Li, Z., et al., Garsorasib in patients with KRAS(G12C)-mutated non-small-cell lung cancer in China: an open-label, multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Respir Med, 2024. 12(8): p. 589-598.
7. Li Z, et al. Garsorasib in KRAS G12C-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer: Updated Results from a Phase 2 Study. 2024 WCLC Abstract OA14.03.
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