多发性硬化(MS)新药临床研究中疗效终点的分析

文摘   2024-11-15 06:00   上海  

多发性硬化(MS)是一种免疫介导的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病,具有时间和空间多发性的特点。

MS的症状因人而异,取决于神经纤维损伤的部位和严重程度,通常包括视力问题、疲倦、行走和保持平衡的困难,以及四肢麻痹或无力

症状可能时好时坏,也可能持续很长时间。

MS多见于29-39岁,女性更为常见。

全球预计有280MS患者,发病率差异较大,女性与男性的比例约为3:1,中位发病年龄为32岁。

在欧美地区,患病率最高为111-300/10万,而非洲和东亚地区最低为5/10万人。

中国整体人群MS的发病率为0.235/10万人,患病率为2.32/10万人,MS被列入《第一批罕见病目录》。

根据临床表现,MS可分为临床孤立综合征(CIS)、复发缓解型(RRMS)、继发进展型(SPMS)和原发进展型(PPMS)。

MS的诊断标准采用2017年版McDonald标准。

MS患者存在基因易感性(HLA-DR15),造成MS的主要原因并非B/浆细胞产生的自身抗体,而是携带特定抗原肽段的B细胞激活了T细胞,后者发挥了致病作用。

MS的急性期治疗目标为减轻恶化症状、缩短病程、改善残疾程度和防治并发症,主要药物包括糖皮质激素、血浆置换和IVIG

缓解期治疗则旨在全面控制疾病炎症活动、延缓残疾进展、改善临床症状,促进神经修复,提高生活质量

目前国际上主要通过临床、影像和生物标志物三个维度定期监测评估,以实现无活动证据(NEDA),主要指标包括临床复发(年复发率)、CDPEDSS评分)、MRI(新增T2、钆增强或扩大T2病变)、脑容积变化减少每年<0.4%

此外,神经丝轻链(neurofilament light chain)、认知功能评估等指标也逐步被采纳。

尽管多发性硬化属于罕见病,但获批的新药数量众多(例如,OcrelizumabOzanimod),且市场规模与肺癌、多发性骨髓瘤等大瘤种相当,约为300亿美元。

Ocrelizumab的关键研究OPERA I/II为例,这是两个设计完全相同的三期研究。

随机821835RMS患者接受Ocrelizumab和干扰素beta-1a治疗,主要终点为年复发率(ARR),定义为96周内达到预设复发标准的患者数/person year

次要标准包括:

1)残疾进展患者的比例:残疾进展被定义为基线EDSS得分至少增加1.0分(如果基线EDSS评分>5.5,则增加0.5分)并且持续至少12周;

2)在第244896周时,T1加权MRI上发现的钆增强病变的(累积)平均数;

3)在第244896周时,T2加权MRI发现新的或新扩大的高信号病变;

4)自基线到96周发生的多发性硬化功能组合评分变化;

5)从24周到96周脑容量的改变;

6SF-36变化。

总结来说,MS最重要的疗效观测指标包括EDSS评分的变化、MRI的改变和脑容量的变化。

临床扩展致残量表评分(EDSS)是一种评估疾病累积残疾状态的量表,应用于多发性硬化和视神经脊髓炎谱系病中的病情评估。

在公布的早期CAR-T治疗MS的案例中,常用的疗效指标也着重在EDSS等指标。

具体来说,1EDSS评分(基线、D371421286090120天);

2CSF检查,检查项目包括寡克隆带监测(OCB)、IgG免疫球蛋白、CAR-T扩展,时间点可以安排在D14D60

3MRI监测点位于基线、D14天、D60天、D100天;

4)其他指标包括T25FW25英尺步行时间)、9孔钉测试(NHPT)以及6分钟步行距离。

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