多发性硬化(MS)是一种免疫介导的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病,具有时间和空间多发性的特点。
MS的症状因人而异,取决于神经纤维损伤的部位和严重程度,通常包括视力问题、疲倦、行走和保持平衡的困难,以及四肢麻痹或无力。
症状可能时好时坏,也可能持续很长时间。
MS多见于29-39岁,女性更为常见。
全球预计有280万MS患者,发病率差异较大,女性与男性的比例约为3:1,中位发病年龄为32岁。
在欧美地区,患病率最高为111-300/10万,而非洲和东亚地区最低为5/10万人。
中国整体人群MS的发病率为0.235/10万人,患病率为2.32/10万人,MS被列入《第一批罕见病目录》。
根据临床表现,MS可分为临床孤立综合征(CIS)、复发缓解型(RRMS)、继发进展型(SPMS)和原发进展型(PPMS)。
MS的诊断标准采用2017年版McDonald标准。
MS患者存在基因易感性(HLA-DR15),造成MS的主要原因并非B/浆细胞产生的自身抗体,而是携带特定抗原肽段的B细胞激活了T细胞,后者发挥了致病作用。
MS的急性期治疗目标为减轻恶化症状、缩短病程、改善残疾程度和防治并发症,主要药物包括糖皮质激素、血浆置换和IVIG。
缓解期治疗则旨在全面控制疾病炎症活动、延缓残疾进展、改善临床症状,促进神经修复,提高生活质量。
目前国际上主要通过临床、影像和生物标志物三个维度定期监测评估,以实现无活动证据(NEDA),主要指标包括临床复发(年复发率)、CDP(EDSS评分)、MRI(新增T2、钆增强或扩大T2病变)、脑容积变化减少每年<0.4%。
此外,神经丝轻链(neurofilament light chain)、认知功能评估等指标也逐步被采纳。
尽管多发性硬化属于罕见病,但获批的新药数量众多(例如,Ocrelizumab、Ozanimod),且市场规模与肺癌、多发性骨髓瘤等大瘤种相当,约为300亿美元。
以Ocrelizumab的关键研究OPERA I/II为例,这是两个设计完全相同的三期研究。
随机821和835例RMS患者接受Ocrelizumab和干扰素beta-1a治疗,主要终点为年复发率(ARR),定义为96周内达到预设复发标准的患者数/person year。
次要标准包括:
1)残疾进展患者的比例:残疾进展被定义为基线EDSS得分至少增加1.0分(如果基线EDSS评分>5.5,则增加0.5分)并且持续至少12周;
2)在第24、48和96周时,T1加权MRI上发现的钆增强病变的(累积)平均数;
3)在第24、48和96周时,T2加权MRI发现新的或新扩大的高信号病变;
4)自基线到96周发生的多发性硬化功能组合评分变化;
5)从24周到96周脑容量的改变;
6)SF-36变化。
总结来说,MS最重要的疗效观测指标包括EDSS评分的变化、MRI的改变和脑容量的变化。
临床扩展致残量表评分(EDSS)是一种评估疾病累积残疾状态的量表,应用于多发性硬化和视神经脊髓炎谱系病中的病情评估。
在公布的早期CAR-T治疗MS的案例中,常用的疗效指标也着重在EDSS等指标。
具体来说,1)EDSS评分(基线、D3、7、14、21、28、60、90、120天);
2)CSF检查,检查项目包括寡克隆带监测(OCB)、IgG免疫球蛋白、CAR-T扩展,时间点可以安排在D14、D60;
3)MRI监测点位于基线、D14天、D60天、D100天;
4)其他指标包括T25FW(25英尺步行时间)、9孔钉测试(NHPT)以及6分钟步行距离。