急性髓系白血病的新药开发,我们需要了解

文摘   健康   2024-03-20 18:10   上海  

急性髓系白血病(AML)本质上还是一类可以治愈的疾病。2017年以前新药寥寥无几,2017年之后在Midostaurin的带领下,新药研发取得非常多的进展,小分子靶向、ADCHMA等。60岁以下AML患者的5年生存率也从上世纪70年代的13%,增加到2010年代的55%

尽管新药层出不穷,但跟其他B系肿瘤中颠覆性新药创新不同,AML的治疗的骨架仍然是化疗和异基因造血干细胞移植,可预见的未来这一趋势也将持续。目前科学和技术探索的主要着力点仍然是AML的精准化治疗,为存在不同医学需求的AML个体患者提供更合理的治疗手段。

在过去的2-3年里,AML在诊断、分类、评估、指导规范方面均有进展。例如,诊断方面有第5WHO分类标准(2022 WHO)、分类和评估可参考ELN 2022标准、FDA2020年版本的针对AML新药研发的指导规范基础上于2022年做了相应更新(FDA 2022)。

因此,有必要结合这些进展,总结新药研发中应该了解的AML最新知识。

目前已被FDA批准的AML新药如下图。

在众多新药下,参考MDACC中心治疗AML的实践可以看出,针对年轻和耐受性好的患者,追求治愈的前提是大剂量治疗。从‘3+7’递增到FLAG-IdaFAI)联合靶向药物,根据患者初期治疗反应、预后因素以及有无移植供者,决定下一步治疗。

从流程上来看,目前的医学需求主要有以下几点:1. 诱导化疗失败;2. CR患者存在复发高风险但无法移植;3. 任何节点的治疗失败;4.老年或者不耐受强化疗患者的治疗选择。

FDA2022年指导规范中指出,新药研发中,AML患者可以分为三大类:1. 初发AML2. AML晚期复发(首次缓解>6个月),3.原发难治或早期、多次复发。该分类符合临床实践,既往FDA接受超过75岁作为不能耐受强化疗的年龄线已经弱化。

接下来我们虚拟一位AML患者,明确AML的诊断并根据细胞遗传学判断为中度预后风险,接受蒽环类联合阿糖胞苷治疗2个周期(2个月左右)。患者骨髓原始细胞降到2%、外周血中未见原始细胞,无髓外侵犯,骨髓检查的前后1周的血常规达到ANC≥1000/uLPlt≥100,000/uL

恭喜患者获得CR,接着继续接受大剂量阿糖胞苷治疗了4个周期。骨髓恢复后检查发现,依然保持CR,但MRD阳性(评价为:CRMRD+),无移植计划。

怎么办?

MRD指微小残留病,顾名思义,就是在某种状态下,体内残留了少量的肿瘤细胞。MRD在急慢性淋巴细胞白血病、CML中都非常成熟,纳入临床实践已经很多年。主要原因是此类疾病中MRD检测的结果是可以明确区分良性和恶性残留。

所以,一个好的MRD的定义应该是:可以准确找到患者体内残留的白血病细胞,而这些细胞在不干预的情况下,会导致患者疾病复发,同时区别于不会导致疾病复发的残留细胞(例如AML的前体细胞precursor或子代细胞progeny)。

显然,这些要求在AML中暂时还不能都满足,目前MRDAML中的价值包括:定量缓解深度;缓解后治疗优化;早发现早治疗;作为新药替代终点。为实现这些目标价值,仍然存在很多需要了解的困难。

首先,DNMT3ATET2ASXL1DTA)的MRD阳性不是预测因素。DTA属于非恶性克隆性造血相关的遗传学异常,检出阳性也不代表AML会复发,但会成为MRD检测的背景噪音。

其次,MRD的检测依赖准确、稳定的检测方法。目前用于检测MRD最常见的方法包括流式细胞和qPCR法,以及NGS方法。很难找到一种完美的检测方法,究竟哪种方法最好、是否要针对特定治疗开发检测方法、选择一种还是多种方法,如果检测结果不一致如何解读。

第三,检测样本来源问题。一般我们选择骨髓,但在某时某刻某处采集的少量骨髓样本很难非常准确预测全身骨髓的情况,假阴性倒也不奇怪。这种情况下,同时采集外周血能一定程度减少这种问题,但是否需要同时进行有待商榷。另外,白血病的复发并非全部在骨髓,皮肤、CNS等部分的复发或残留病灶也无法通过骨髓和外周血的MRD检测获得有预测价值的结论。

最后,尽管MRD阳性(无论何种检测方法)仍然是明确的预后因素,但临床上MRD阳性的患者也不是100%复发,而阴性也不是一定没事。

因此,MRD的应用仍然存在很多未解的问题。

例如,如果患者的AML细胞在基线和后续治疗中发生了免疫和分子表型的变化怎么办?MRD能否作为新药临床研究里的替代终点?清除MRD真的可以提高临床获益么,还是只是部分患者获益?MRD阳性和形态学复发的治疗,对患者预后有差别么?MRD检测的最佳时机是什么时候,采集外周血还是骨髓,如果发现髓外复发?MRD的结果如何指导后续治疗?

目前尚缺乏同一的答案。

假设上述虚拟患者的MRD持续阳性,在某次的检测中发现患者骨髓原始细胞10%,单次外周血见少量原始细胞而1-2周后血象正常,没有髓外复发,可以判断患者发生了疾病复发。如果CR1持续时间短于6个月,说明AML细胞对现在治疗敏感度不够,而如果是晚期复发则相对容易处理。

形态学复发是明确的治疗信号。如果单凭外周血判断复发,需要间隔大于1周连续2次检出原始细胞,这时候骨髓应该也已经复发了。

假设患者在初次诱导后判断为CR以外的结果,那么有以下可能性。

· CR伴部分血液学恢复(CRh,必须两系):ANC>500/uLPlt>50

· CR伴不完全血液学恢复(CRi,可单系):ANC<1,000/uLPlt<100

· 形态学无白血病(MLFS,无系):仅骨髓恢复,无复发问题。

· 难治性疾病:2个周期的诱导治疗后或非强化治疗后180天,患者未获得CRCRhCRi

· MRD复发(CRCRhCRiMRD-):MRD阴转阳、MRD拷贝数增加10倍。但需要再进行一次快速确认,采用相同的组织标本来源。

这里需要指出,PR尽管也被纳入疗效指标,表示骨髓原始细胞相比基线下降至少50%5-25%之间,且符合血液学的CR标准。

AML细胞呈现指数级递增,因此PR的临床价值非常有限,但PR或可体现新产品早期研究中的药物活性,可单独描述,但PR不应纳入CR系列一并分析,会混淆临床获益。这一点跟实体肿瘤是不同的。

AML的细胞数在发病初期或达到1012级别,达到红细胞的数量级。在获得形态学完全缓解状态下AML细胞降到1010级别(100亿),而要获得MRD阴性一般为细胞将为106或以下。有大量的案例证明,当原始细胞被持续压制在很低的水平,例如MRD测不出来的水平,机体的免疫系统或可以清除残留的肿瘤细胞,这也是很多白血病患者被治愈的基本假设。

诊断方面最为晦涩,参考WHO 2022标准,放到最后做一简单描述。

 

学习WHO 2022标准之前,可以参考下表,这是2017年完成的,关于20082016WHO标准的对比,可见这两个诊断分类还是非常复杂的。

2008WHO分型

2016WHO分型

评价

AML伴重现性遗传学异常

AML伴重现性遗传学异常


AMLt(8;21) (q22;q22.1);  RUNX1-RUNX1T1

AMLt(8;21) (q22;q22.1);  RUNX1-RUNX1T1

无变化

AMLinv(16) (p13.1;q22) t(16;16)(p13.1;q22); CBFβ-MYH11

AMLinv(16) (p13.1;q22) t(16;16)(p13.1;q22); CBFβ-MYH11

无变化

AMLt(15;17) (p22;12q);

PML-RARα

PML-RARα

其他基因重排也能产生PML-RARα,结果导向

AMLt(9;11) (p22;q23);

MLL-MLLT3

AMLt(9;11) (p22.3;q23.3);

MLLT3-KMT2A

MLL基因改名为KMT2A

AMLt(6;9)  (p23;q34);

DEK-NUP214

AMLt(6;9) (p23;q34);

DEK-NUP214

无变化

AMLinv(3) (q21.3;q26.2)t(3;3)(q21.3;26.2); RPNI-EVI1

AMLinv(3) (q21.3;q26.2)t(3;3)(q21.3;26.2); GATA2,  MECOM

并非融合基因,而是GATA2增强子激活MECOM的表达

AML(原始巨核细胞性)t(1;22)(p13;q13); RBM15-MKL1

AML(原始巨核细胞性)t(1;22)(p13.3;q13.3);  RBM15-MKL1

无变化


AMLBCR-ABL1(暂命名)

新增,TKI治疗获益

AMLNPM1突变(暂命名)

AMLNPM1突变

无变化

AMLCEBPA突变(暂命名)

CEBPA双等位基因突变

CEBPA双等位基因突变才有临床意义


AMLRUNX1突变(暂命名)

新增,代表一种生物学特殊亚型,预后可能差

AML伴骨髓增生异常相关改变

AML伴骨髓增生异常相关改变


治疗相关的髓系肿瘤

治疗相关的髓系肿瘤

无变化

非特殊类型AMLAML,NOS

非特殊类型AMLAML,NOS

无变化

AML伴微分化型

AML伴微分化型

无变化

AML伴未分化型

AML伴未分化型

无变化

急性粒单核细胞白血病

急性粒单核细胞白血病

无变化

急性单核细胞白血病

急性单核细胞白血病

无变化

急性红白血病

纯红系白血病

纯红白血病骨髓幼稚红>80%,原始粒细胞<20%

急性巨核细胞白血病

急性巨核细胞白血病

无变化

急性嗜碱性粒细胞性白血病

急性嗜碱性粒细胞性白血病

无变化

急性全髓白血病伴骨髓纤维化

急性全髓白血病伴骨髓纤维化

无变化

2022WHO标准对AML的诊断做了简化。大的分类,原则上AML的诊断仍应该结合临床、分子遗传、临床病理综合判断,分为两类:AML的遗传学异常分类、AML的形态学异常分类。形态学分类类似于传统法美英(FAB)分类法,请注意有所不同。遗传学分类见下表。

需要注意的有以下几点:

1. 不再对原始细胞比例(20%)有要求,只要存在诊断AML的必备的、足以驱动AML疾病发生发展的形态学和特征性遗传学异常。但除外BCR-ABLCEBPA这两类,以区别CML加速期和AML。以KMT2AMECOMNUP98为例,研究发现原始细胞数<20%(原来诊断为MDS)和>20%在临床特征上没有差别。

2. 删除MDS相关AMLAML-MRC)的诊断,改为AML-MR

AML形态学分类的具体要求以及预后相关因素判断,参考下图。

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