肺癌是ESMO 2023最热领域，而Amivantamab俨然一副“新王”模样。
Amivantamab是一款靶向EGFR/c-MET双抗药物，不同于小分子药物，它结合于EGFR细胞外部分，激活（例如ADCC等）免疫反应发挥抗肿瘤作用。理论上它可以克服不同类型EGFR突变，首先获批的是EGFR exon20ins突变NSCLC。
PAPILLON研究作为EGFR exon20ins获批后的确证性三期临床，结果干净又漂亮。Amivantamab联合化疗（铂类，培美曲塞）对比化疗用于一线NSCLC，样本量大约300，主要终点PFS的HR<0.4并且INV和BICR评估高度一致，OS的HR=0.675。
Amivantamab有野心挑战奥希替尼一线地位。
Mariposa研究公布Ami-Laz（三代TKI）联合方案单挑奥希替尼治疗一线NSCLC，主要终点PFS的HR=0.7，未成熟的OS的HR为0.8。Mariposa-2研究定位奥希替尼治疗失败后，研究也取得阳性结果并且HR<0.5。
在靶向HER-2的DS-8201之后，实体肿瘤进入ADC狂飙时代。
Trop-2-ADC产品Dato-DXd快速推进临。Trop-2高表达于人类上皮细胞癌，包括肺癌、乳腺、膀胱、子宫内膜癌等，Trop-2在肺癌和乳腺癌中表达水平最高，可达到70%和90%以上。
ESMO公布了Dato-DXd的2个针对乳腺癌和非小细胞肺癌的临床三期研究数据，目前看起来这两个研究还没到WOW的水平。Dato-DXd还公布了另外三个早期研究分别是，TROPION-Lung05，BEGONIA、TROPION-PanTumor01。
TROPION-Lung01是第一个进入肺癌领域的ADC三期，经典2L-NSCLC的设计，1：1随机约600例患者，对比多西他赛，PFS增加了理论上的21天。OS尚未成熟，HR=0.9，很难说这研究算成功还是没成功。
刨去20%的鳞癌患者，结果会好很多，mPFS分别为5.6和3.7个月，ORR为31.2%和12.8%。Dato-DXd治疗鳞癌效果不好，这是因为鳞癌抗原表达、还是DXd对鳞癌不敏感，恐怕要继续探索。
TROPION-Breast01探索HR+/HER2-的2L+乳腺癌，1：1随机超过700例患者，同样PFS/OS双终点设计。PFS提高2个月，HR为0.63，P<0.0001，这样的结果干净又清爽。
期待已久的LIBRETTO-431研究数据，Selpercatinib单挑PD-1/化疗方案，把一线RET融合阳性的NSCLC患者的各项数据提高了一倍都不止，并且，整个三期仅仅入组261例患者。
NSCLC逐步进入可切除患者围手术期治疗方案的探索，一系列研究更新了数据CheckMate 77T、KEYNOTE-671和CheckMate-816。
小细胞肺癌方面，DLL3成为热门靶点。
DeLLphi-301研究公布Tarlatamab（DLL3-CD3）最新数据，同步发表于NEJM。研究（看起来）是在The Project Optimus指导下的设计，Tarlatamab治疗的ORR为40%，6个月PFS和OS约40%和73%，相比真实世界数据（ORR 14-21%，mOS小于6个月）有明显提高，CRS风险可控。
猜测Tarlatamab可能申请BLA。
临床三期确证性DeLLphi-30研究正在进行中，对比Tarlatamab和SOC（Lurbinectedin、Topotecan、Amrubicin）治疗铂失败后的2L-SCLC，主要终点为OS。
胃癌进展，KEYNOTE-585和KEYNOTE-811研究。KEYNOTE-585探索可切除围手术期中增加Pembrolizumab治疗，研究取得阳性结果。KEYNOTE-811则是针对HER2+患者，在Trastuzumab化疗方案中增加Pembrolizumab。
结直肠癌中Kras G12C的三期CodeBreaK-300研究，Sotorasib联合EGFRi对优于研究者选择，仅用了每组50+例患者即获得阳性结果，对于3L+CRC来说，对照组医学需求高，目前疗效太差。
其他不再赘述，听了几个研究，笔记如下。
小细胞肺癌（SCLC）
DeLLphi-301研究探索Tarlatamab治疗3L及以上SCLC的二期研究。Tarlatamab靶向DLL3-CD3，研究分为三个部分如下。
研究设计估计是纳入the Project Optimus指导下，值得学习。第1部分随机2个剂量、第2部分进行扩展，而第3部分探索简化治疗流程。总病人数大约为134例，可能会尝试加速批准。
对于TCE的给药方式算是比较简单的，第1周1mg，而后每周给药治疗剂量。
两组治疗反应如下，10mg对比100mg，ORR分别为40%和32%。6个月PFS分别为40.4%和34.1%，6个月OS分别为73.4%和71.4%。
值得关注的安全性方面，100mg组出现6%的CRS，而10mg组没有患者出现。
DLL3/CD3（BI 764532）一期研究结果，入组DLL3+小细胞肺癌和神经内分泌肿瘤患者132例，研究分为A和B组。在Regimen A中，采用Bayesian方法。
发生6例DLT，包括3级CRS和5级ICANS。
非小细胞肺癌（NSCLC）
PAPILLON研究是Amivantamab（EGFR/MET）治疗EGFR exon20ins的三期关键研究，Amivantamab的作用机制主要是免疫细胞介导活性，包括巨噬细胞的胞啃作用以及ADCC。研究1：1入组308例患者接受Ami联合化疗和化疗，主要终点为PFS。
研究中位随访14.9个月，BICR判断的中位PFS分别为11.4个月和6.7个月（HR 0.395，P<0.0001），研究者判断的PFS为12.9个月和6.9个月。
ORR分别为73%和47%（DOR为9.7个月和4.4个月），中位至反应时间为6.7周和11.4周。OS的HR为0.675（P=0.106）。研究同步发表在NEJM。
Mariposa研究是Amivantamab第2个三期，探索Amivantamab联合lazertinib对比奥希替尼作为一线EGFR突变的NSCLC。研究2：2：1随机如下，主要终点为BICR评估的PFS，次要终点包括OS、ORR、PFS2、安全性等。
中位随访22个月，主要终点PFS分别为23.7、16.6和18.5个月。Amivantamab联合lazertinib对比奥希替尼，PFS的HR为0.7（P<0.001），ORR分别为80%和76%，中位DoR为25.8个月和16.8个月，24个月的早期OS为74%和69%（HR 0.8，P=0.11）。
回顾FLAURA三期研究中奥希替尼数据，mPFS为18.9个月，ORR为80%，dDOR为17.2个月，与本研究结果基本保持一致，而Amivantamab联合三代TKI的mPFS具有明显提高，且耐受性良好。
Mariposa-2研究Amivantamab第3个三期研究，探索Amivantamab联合化疗和lazertinib治疗奥希替尼治疗失败后的NSCLC。研究2：2：1随机入组如下，21天为一个治疗周期，主要终点为BICR判断的PFS，次要终点包括ORR、DoR、OS、颅内PFS、安全性等。
中位随访8.7个月，12个月的PFS率分别为37%、22%和13%，HR为0.48和0.44。中位PFS分别为8.3个月、6.3个月和4.2个月。ORR分别为63%、64%和36%，中位DoR为9.4个月、6.9个月和5.6个月。
颅内mPFS分别为12.8个月、12.5个月和8.3个月（HR 0.58/0.55），早期OS数据差别不大，HR分别为0.96（Ami-Laz-Chemo vs. Chemo）、和HR为0.77(Ami-Chemo vs. Chemo）。
LIBRETTO-431研究探索Selpercatinib在一线RET融合阳性NSCLC患者中的应用。研究2：1随机入组，对照组培美曲塞+铂类，可选择联合Pembrolizumab，对照组是否选择Pembrolizumab作为分层因素。口服单药对PD-1化疗。
研究的主要终点为BICR确认的PFS（ITT-pembrolizumab）以及ITT人群，次要终点为OS、ORR、DOR、安全性等。
中位随访18-19个月，中位PFS在两组分析人群中保持一致，分别为24.8 vs. 11.2个月（HR 0.465，p<0.001），24.8个月vs. 11.2个月；ORR分别为83.7%和65.1%，中位DOR为24.2和11.5个月，OS尚未成熟。
Selpercatinib常见AE为肝毒性、高血压、消化道症状等。
研究同步发表在NEJM。
TROPION-Lung01研究是首个ADC在肺癌临床三期研究，针对2L-NSCLC患者。Dato-DXd是一款靶向TROP2-ADC产品，一期数据ORR为26%。
研究1：1随机，对照组为多西他赛，主要终点为PFS和OS，开放研究。
研究主要终点PFS分别为4.4个月和3.7个月，ORR为26.4%和12.8%；未成熟（74%成熟度）OS分别为12.4个月和11.0个月（HR，0.90）。
这样的结果实在谈不上惊艳，反应率提高一倍，但也不能延缓疾病进展，0.7个月的PFS增加，不知道按照interval censoring rule再算一把，还剩几天benefits。
细分病理类型，DXd对于鳞癌效果不如多西他赛，可能跟DXd对鳞癌效果不好有关。
下面是早期肺癌临床研究。
CheckMate 77T研究Nivolumab作为新辅助联合化疗，对比安慰剂联合化疗，随后手术和辅助Nivo或安慰剂，用于初发可切除II-IIIB期NSCLC的临床三期研究。研究1：1随机461例患者如下，主要终点为BICR判断的EFS，EFS事件包括术前疾病进展导致无法手术、客观原因放弃手术，术后疾病进展/复发，未手术患者的进展，或任何原因的死亡。
两组分别随机229和232例患者，中位随访25.4个月。EFS分别为NR和18.4个月（HR 0.58，P=0.00025）。Stage II人群HR为0.81，而Stage III人群的HR则为0.51。PD-L1<1%人群的HR为0.73，PD-L1>1%则HR为0.52。
数据看起来对PD-L1阳性或III期患者的获益更大。
KEYNOTE-671研究是一个相似的研究，探索Pembrolizumab作为围手术期方案治疗早期可切除NSCLC患者。ASCO2023报告的中期分析数据，EFS的HR为0.58（P<0.00001），pCR率分别为18.1%和4%。
本次报告第二次中期分析，捕获416个EFS的事件数为最终EFS分析和中期OS分析，中位随访36.6个月，最大亮点是OS的获益。
4年OS率分别为67.1%和51.5%（HR 0.72，单侧P=0.00517）。
2023年10月16日，FDA批准pembrolizumab联合含铂化疗，用于可切除NSCLC的围手术期治疗，包括术后单药维持。
CheckMate-816研究探索nivolumab联合ipilimumab对比化疗，作为新辅助治疗早期NSCLC患者。前期已取得阳性结果，EFS和OS的HR分别为0.68和0.62，本次更新数据。
最小/中位随访37.1/49.2个月，EFS分别为54.8个月和20.9个月，HR为0.77。OS方面，3年OS率分别为73%和61%，HR为0.73。
胃/胃食管交界癌
KEYNOTE-585研究是Pembrolizumab用于围手术期，可切除胃癌/胃食管交界处癌的临床三期研究。FLOT4研究为非亚洲国家提供了围手术期方案，而亚洲国家仍多选择术后辅助化疗。
研究设计如下，双盲研究1：1随机Pembrolizumab联合化疗和化疗为基础治疗，术后给予不同的辅助治疗。
中位随访47.7个月，中位EFS分别为44.4个月和25.3个月，mOS分别为60.7个月和58个月（HR 0.90）。
KEYNOTE-811研究是Pembrolizumab联合trastuzumab和化疗，用于HER2+转移性mGC/GEJ的双盲临床三期研究。对于HER2+的晚期胃癌患者，trastuzumab联合化疗自2009年进入临床，中位PFS为6.7个月，OS为13.8个月。
Pembrolizumab联合trastuzumab和化疗在2021年被加速批准用于HER2+治疗，KEYNOTE-811研究的中期分析数据ORR分别为74%和52%。本次IA3报告最终PFS数据和中期OS数据。研究设计如下。
中位随访38.5个月，中位PFS分别为10个月和8.1个月（HR 0.73），PD-L1阳性人群差别不大。OS方面，中位OS分别为20个月和16.8个月（HR 0.84）。
结直肠癌
CodeBreaK-300研究是Sotorasib的结直肠癌三期研究，入组160例患者随机分为不同剂量（960mg vs. 240mg）联合panitumumab和研究者选择的化疗，主要终点为BICR评估的PFS，次要终点包括OS和ORR。
中位随访7.8个月，主要终点BICR判断的PFS分别为5.6个月、3.9个月和2.2个月，无论sotorasib的剂量，均达到统计学差异。ORR分别为26%、6%和0%。
OS数据，仅34%的事件发生，HR分别为0.77（960mg组对比化疗）和0.91（240mg对比化疗），治疗持续中位时间分别为5.8个月、4.1个月和2.2个月。
文章同步发表在NEJM。
胰腺癌
GENERATE（JCOG1611）研究针对晚期胰腺癌，对比白蛋白紫杉醇联合吉西他滨（AG）、mFOLFIRINOX、以及S-IROX（S-1、伊立替康、铂类）的治疗，三期部分的主要终点为OS，实际入组527例患者（176、175和176例）。
中位随访月，主要终点OS分别为17.1、14和13.6个月，HR如下；5月数据更新，OS为17、14和13.6个月，趋势没有明显的变化。三组PFS分别为6.7、5.8和6.7个月，ORR分别为35.4%、32.4%和42.4%。
S-1方案更高的治疗反应率并没有转化为生存获益。因此，研究提前终止，进一步支持AG方案在亚洲人群中的应用。
PREOPANC-2研究对比FOLFIRINOX和吉西他滨为基础的放化疗作为新辅助方案，用于边界可切除胰腺癌的三期临床研究。R1可切除率为85%，6个月复发率25%，中位OS大约11-14个月，而10年OS不足3%，仅55%患者接受辅助化疗。
研究设计如下，主要终点为OS，入组368例预期252个事件数用于分析。
中位随访41.7个月，253个死亡事件数。中位OS分别为21.9和21.3个月，HR 0.87（p=0.28）。
对比吉西他滨为基础和FOLFIRINOX作为新辅助，生存无差别。
乳腺癌
TROPION-Breast01研究探索Dato-DXd治疗HR+/HER2-转移性2L+乳腺癌的，1：1随机Data-DXd和研究者选择，主要终点为PFS和OS。
此类患者大约占60-70%乳腺癌患者，内分泌治疗失败后的治疗选择有限。化疗的治疗反应率低、预后差且毒性高。
研究主要终点PFS为6.9和4.9个月，HR为0.63，P<0.0001；ORR分别为36.4%和22.9%，OS尚未成熟HR暂为0.84。
