相比前几年的狂热，CD47靶点的命运如今变得模糊不清。Gilead在今年7月21日和9月26日，分别暂停了HR-MDS和AML-TP53的两项三期研究。
Magrolimab折戟沉沙，究其原因，或是业界对Magrolimab的早期血液肿瘤的临床数据过高估计。如果用理解其他肿瘤中的CR来类推理解HR-MDS中的CR，是完全错误的。
HR-MDS是一组高度异质性的恶性疾病，原始细胞数量并不是疾病的主要表现形式，其主要矛盾是单克隆性、病态造血和转化为AML风险，因此治疗后的评估标准就很特殊。
根据IWG-2006标准，CR定义为骨髓原始细胞<=5%且外周血基本正常。假设患者基线原始细胞5-10%，CR说明原始细胞降到<5%以下；如果基线原始细胞<5%，CR仍然<5%，只是血象有所改善。这两种情况很难判断新药带来的CR，它的真正临床价值。
IWG-2006标准用在今天显然是不合适的，我在以前ASH文章中也多次提过。
2023年，IWG工作组终于更新了MDS评价标准，对细节进行了诸多调整。对拟开发针对HR-MDS的新药（包括CD47抗体）的研究人员，建议仔细阅读IWG-2023标准。
简单来说，IWG-2023根据患者基线原始细胞比例，引入细胞遗传学指标判断。
这里不详述，原文链接如下：
Consensus proposal for revised International Working Group 2023 response criteria for higher-risk myelodysplastic syndromes - PubMed (nih.gov)
Abstract 324采用IWG-2023标准，回顾性分析HMA为基础方案，治疗HR-MDS的真实世界数据库。研究分析629例患者，中位年龄68岁，大约30%为输血依赖，38.1%存在TP53突变，45.3%接受移植。
大部分患者接受HMA单药治疗（Aza为51.7%、地西他滨为19.9%），其他患者接受HMA的联合。中位治疗周期为4，中位OS按照IWG-2023标准，有无获得cCR（CR、CR-L、CRh、CRequ，n=230）分别为26.5个月和14.3个月（p=0.002）；如果按照IWG-2006标准，有无获得OS，对应的中位OS分别为29.8个月和26.4个月（p=0.71）。
研究认为，IWG-2023标准能更好的体现CR的价值。
MDS的新药开发大致分为两大类：针对高危患者控制疾病进展延长生存，对于标危患者改善造血，提高生活质量。
Luspatercept在多个国家和地区获批，除了地中海贫血外，还用于ESA治疗失败后的，低危MDS贫血。2023年8月，基于COMMANDS研究获批了第三个适应症，针对贫血，作为低危MDS的一线治疗。
COMMANDS临床三期（Abstract 193）研究的最终数据公布，该研究旨在对比Luspatercept和Epoetin Alfa治疗ESA-naïve的输血依赖性MDS患者，研究1：1随机182例患者，中位随访时间为17个月。
主要终点输血不依赖分别为60.4%和34.8%（P<0.0001），亚组分析如下。
针对低危MDS的新药，除Luspatercept外还包括Imetelstat，一种端粒酶抑制剂。
IMerge为临床II/III期研究（Abstract 194），对比Imetelstat（n=118）和安慰剂（n=60）治疗低危、非5q-的输血依赖型MDS患者，这些患者在ESA治疗后失败。
研究主要终点为不依赖于输血比例，8周RBC-TI分别为39.8%和15%，24周为28%和3.3%，1y为13.6%和1.7%；无需输血的中位时间为51.6周和13.3周。
相比三期结果，更有看点的是Imetelstat本身的机制，对于MPN这一类细胞过度增殖的疾病，端粒酶活性上调，通过端粒酶抑制剂发挥抑制肿瘤的作用。Imetelstat已递交NDA申请。
对于高危MDS的判断除了IPSS外，TP53突变也是重要的考虑方面。一项研究分析816例接受HMA治疗的HR-MDS患者（Abstract 1002），中位68岁，中位随访17个月。
TP53突变型253例患者，占31%。TP53突变型的OS明显短于野生型，中位OS分别为12个月和28个月（P<0.001）。
研究确认TP53作为独立的预测因素，与单等位基因还是双等位基因无关。
高危MDS当原始细胞超过一定比例时可以诊断为急性髓系白血病（AML），而AML的新药开发自2017年之后取得突飞猛进的进步。
一系列新药获批，包括IDH1/2抑制剂、FLT3、CPX-351、BCL-2抑制剂等，而这些新药真的提高真实世界里AML患者的整体获益了么。
ConnectMyeloid登记研究（Abstract 593）分析773例AML患者（>55岁），以2017年为分界线，分为组1（n=292，2013-2016）和组2（n=481，2017-2011）。
两组的基线特征基本相似，两组的中位OS分别为11个月和16个月（P=0.039），对于诊断时<75岁患者的获益更大，分别为14个月和20个月（P=0.022），而75岁以上患者的OS并没有差别。
真实世界数据证明新药对整体人群的临床价值。
真实世界中，中老年AML的中位OS不超过2年，但AML中却存在另一类预后极好亚型 – APL，大约75-90%的APL患者可以被治愈。
一项登记在Harmony数据库中，可被分析的1296例APL患者数据（Abstract 727）。这些患者诊断于2007到2020年，562例患者接受维甲酸（ATRA）和砷剂（ATO）联合治疗（中位年龄51岁），605例患者接受ATRA联合去甲氧柔红霉素（50岁）。
两组的10年OS分别为90%和77%（P<0.001），EFS为86%和67%（P<0.001）。OS的多因素分析相关影响因素包括年龄、Sanz-Risk分级、治疗方案、是否纳入临床研究。与治疗早期死亡的唯一相关因素就是对治疗方案的选择（HR 2.04）。
对于APL，单纯口服方案（维甲酸和砷剂）有明显更好的治疗结局。
对APL的无化疗探索除维甲酸和砷剂外，还可以连用VC（AAA方案）。
一项针对新发APL的研究（Abstract 157），2018年1月到2023年7月之间，使用AAA方案治疗的116例成年、5例儿童的APL患者数据。
中位年龄49岁，7例患者在诱导治疗前死亡，114例患者接受口服AAA方案（其中24例根据危险度，联合蒽环类化疗药物），所有患者获得CR。
中位随访29个月，3年OS为99.1%（儿童100%、成人99%），3年无复发生存97.9%，最常见的AE包括转氨酶增高、头痛。
旨在获得全人群治愈（cure-for-all），仍需进一步控制早期死亡的发生。
自2017年之后所有获批的AML新药中，Venetoclax可能是最具临床价值产品。不同于IDH1/2、FLT3的小比例人群，Venetoclax可针对更广泛AML人群。
AML的人群一般分为初发可耐受标准化疗、复发难治、老年或不耐受标准化疗。
对于老年不耐受强化疗人群，HMA（地西他滨、AZA）是常用的治疗方案，可提高生活治疗延长生存时间，但获益有限。
在一项Mayo开展的研究中（Abstract 591），301例初发AML患者，中位年龄73岁，探索一线接受HMA联合Venetoclax方案。突变分析，TP53占比25%、IDH1占比6%、IDH2为10%、FLT3-ITD为8%、K/NRAS为14%。
CR率（CRi）为60%，其中CR占36%。105例CR/CRi患者中，MRD阴性比例为77%。中位随访8.5个月，58%患者死亡，73例复发（40%的CR/CRi患者），41例接受移植。
结合遗传学分析，TP53突变、不存在IDH2突变以及不良核型是三个预后差的指标。
IDH突变看起来是个预后更好的指标。在一项针对IDH1突变的初发AML中，对比HMA联合Ivosidenib，或Venetoclax治疗（Abstract 971）。研究分析283例患者（IVO+HMA为182例，VEN+HMA为101例），基线特征类似，中位年龄为63岁。
两组相比，CR/CRi为63.2%和49.5%（P=0.025），CR率为42.9%和26.7%（P=0.007），6个月的EFS为56%和39.6%，桥接移植率为11.5%和5%。
研究认为，对于初发IDH突变不能耐受传统治疗的患者，仍推荐IDH抑制剂联合HMA。个人认为应继续探索三药联合。
聊完AML我们看看CML的进展。
过去20多年里，迭代更新的TKIs已经把CML从一种致命性疾病变成慢性疾病，获得长期生存甚至功能性治愈已经不是梦想。
过去2-3年里，相对热门的新药仍然是诺华公司开发的，别构体抑制剂Asciminib。
Asciminib当然不仅是一种TKI治疗后的挽救性手段，更重要的是为更多患者探索功能性治愈的可能性。而联便是路径之一。
ASC4MORE研究（Abstract 866）探索Asciminib联合Imatinib，研究入组84例患者，1：1：1：分别接受ASC 40mg、60mg联合Imatinib、Imatinib、Nilotinib。研究的主要终点为治疗后48周的MR4.5水平。
研究结果如下图。
Asciminib联合其他TKI的临床研究（Abstract 868），联合Imatinib（n=25）、Nilotinib（n=26）和Dasatinib（n=32），分别报道6、1和2例DLT。三组的96周MMR分别为45%、31.8%和46.2%。
在X2101研究中，Asciminib单药治疗的8年数据（Abstract 450）显示，针对CML-CP患者115例，中位治疗暴露时间为5.9年，最长8.4年，97.4%的患者接受过2轮TKI治疗。
此类难治性CML患者，Asciminib治疗的MMR为65.1%，中位至MMR时间为58.3周。MR4.0的比例在24、48和96周分别为18.9%、17.9%和23.6%。疗效相当不错了。
ALLG CML13 Ascend-CML研究报道101例，接受Asciminib单药40mg-BID治疗的初发CP-CML患者数据（Abstract 865），中位随访20个月。3个月时，48%患者获得MMR、11.9%获得MR4.0；12个月随访，82.7%患者获得MMR，32.3%为MR4.5。
对于功能性治愈的探索，二代TKI仍在努力。
Nilotinib联合peg-干扰素作诱导，干扰素维持的Tiger研究（Abstract 446），692例患者随机分为Nilotinib（n=353）和Nil/IFN（n=339），两组中位治疗时间分别为3.1年和2.3年。
24个月的MMR和MR4.5分别为89%和49%（NIL），93%和64%（NIL+IFN）。24个月功能性治愈的比例分别为53%和59%。8年PFS分别为94%和92%，OS为95%和94%。
G3-5级AE方面联合组略高于单药组，主要表现在转氨酶的增高、乏力。
总的来看，联合方案诱导更深的治疗缓解，但伴随而来的是耐受性变差，远期的预后并没有明显差别。
Dasatinib探索联合Venetoclax（Abstract 870）治疗CP-CML，相比Dasatinib单药，额外增加的BCL-2并没有改善治疗结局，如下图。
骨髓纤维化（MF）包括原发性、真红和原巨增多转化。Jak2抑制剂Ruxolitinib是主要新药，其治疗目标是提高患者生存质量、延长生存时间。临床研究中，往往采用的替代终点为脾脏缩小比例，SVR35W24（第24周的脾脏体积减少超过35%）。
Ruxolitinib之后的新药开发方向之一就是联合。Transform-1研究（Abstract 620）是一项随机双盲、安慰剂对照的临床三期研究，对比Navitoclax联合Ruxolitinib对比安慰剂联合Ruxolitinib治疗初发骨髓纤维化。Navitoclax是口服BCL-2蛋白抑制剂。
研究1：1随机252例患者，中位随访时间14.9个月，中位年龄69岁。研究达到主要终点，SVR35W24分别为63.2%和31.5%（P<0.0001），中位持续时间为NR和19.4个月。
MANIFEST-2研究（Abstract 628）方案设计类似，Pelabresib联合Ruxolitinib对比安慰剂联合Ruxolitinib。研究随机431例患者，设计如下。结果将在ASH上公布，猜测应该是阳性结果。
淋巴瘤领域，首先要祝贺会来主任牵头的POLARIS研究发布数据。
POLARIS研究探索Orelabrutinib联合来那度胺和美罗华（OLR）方案治疗初发套细胞淋巴瘤（MCL）。研究入组28例患者，中位年龄60岁，21例患者完成6个周期可评估疗效。16例（76.2%）患者获得CR，5例（23.8%）PR，ORR为100%。
过去几年，B-NHL领域中最大进展莫属CD19-CAR-T和CD20*CD3双抗的商业化应用。
到目前为止，全球已有3个CD20*CD3的T-cell engager（TCE）类产品获批，分别为Mosunetuzumab，Glofitamab和Epcoritamab，第4个即将获批的产品Odronextamab的PDUFA时间为2024年3月底。
Odronextamab的关键二期最终数据更新（Abstract 436），127例难治复发DLBCL患者，ORR和CR分别为52%和31%，DoR为10.2个月，DoCR为17.9个月。
新给药方案下没有患者发生3级和以上CRS，尽管数据报道了1例3级CRS，但该患者合并胰腺炎可能导致判断差异。
Mosunetuzumab获批的是难治复发的FL适应症。关键注册II期数据更新（Abstract 603），90例患者，ORR和CR分别为77.8%和60%，中位DoR为35.9个月，mDoCR未达到，预估30个月DoCR为72.4%，中位PFS为24个月，外周血B细胞的清除在治疗结束后中位18个月之后恢复。
Mosunetuzumab进一步探索是1L的FL治疗（Abstract 605），联合来那度胺的免化疗组合。研究为临床Ib/II期，分析37例患者，中位年龄62岁，27例疗效可评估患者中22例获得CR（81.5%），2例获得PR。
2例患者C1D15之后停止治疗，分别由于燃瘤反应和葡萄膜炎。常见3级和以上AE为中性粒细胞减少，CRS为54.1%，1例患者发生2级CRS。没有5级AE或神经毒性。
早期探索性分析发现：治疗后CD8+T细胞的CD69和HLA-DR表达上调，CD8亚型优势分化为效应性记忆细胞表型，NK细胞功能持续，对CD4+T细胞的影响小。
TCE通过招募表达CD3的T细胞攻击表达CD20的包括肿瘤在内的靶细胞，由于B系on-target off-tumor的耐受性足够高，因此TCE对B-NHL有效。
这一理论在淋巴瘤中似乎是成立的，但如果希望把TCE推广到更广的领域，探索更精准的治疗，这样的解释显示是不够的。
对TCE治疗后的肿瘤微环境的探索非常重要。TCE招募来的是哪一类CD3+T细胞，对CD3+CD4+T细胞的数量和功能有影响么，靶向肿瘤细胞的靶点应该如何选择，TCE对哪些瘤种有效，与anti-PD有无协同作用，如何探索联合治疗等等。
在这里介绍Ira Mellman在今年10月份发表的一篇综述。我想做过免疫肿瘤的朋友们，一定很熟悉他在2013年画的著名的‘Cancer Immunity Cycle’。
回到Mosunetuzumab，罗氏在开发皮下剂型，在一项临床二期研究中（Abstract 604），皮下Mosunetuzumab治疗初发高肿瘤负荷FL患者，入组43例患者，40%为bulky disease，SUVmax为11.5（3.7-41.1）。
26例疗效可评估人群，ORR为96%，CR为81%，其中22例CR患者均在第一次的肿瘤评估时获得。中位随访6个月，2例患者发生疾病进展，1例为丢失CD20抗原，另一例转化为DLBCL。
39例安全性人群，常见AE为注射部位反应（72%），CRS（51%），乏力（33%），皮肤干燥或皮疹，肝功能异常。2例患者出现3级感染，2例出现2级CRS。
Mosunetuzumab联合Polatuzumab（M-Pola）治疗难治复发的大B细胞淋巴瘤（LBCL）临床Ib/II期（Abstract 613）研究，98例患者接受M-Pola方案，LBCL包括DLBCL、tFL、FL 3b、HGCL。
ORR和CR分别为62.2%和50.0%，未达到mDOR。随访18.6个月，中位PFS和OS分别为9.6个月和23.3个月。
CAR-T方面，Liso-cel已获批治疗难治复发LBCL。
Liso-cel探索高危复发难治2L-FL的TRANSCEND FL研究（Abstract 602）数据，23例接受Liso-cel回输，中位年龄53岁。中位随访18.1个月，ORR和CR均为95.7%。12个月的DOR和PFS分别为89.8%和91.3%。
常见AE为血象下降和CRS，无3级和以上CRS。神经毒性占17%，1例出现3级。28%的患者在回输后12个月仍检出Liso-cel。
在一项真实世界研究中（Abstract 617），分析101例接受Liso-cel治疗LBCL患者，中位年龄71岁。CRS发生率为49%（3级和以上为3%），ICANS为26%（3级和以上10%）。疗效可分析人群（n=89），ORR和CR分别为81%和63%（回输30天），63%和58%（90天）。
淋巴瘤流行病中心CReWE数据库分析LBCLs患者的真实世界数据（Abstract 307），1523例患者纳入分析，中位年龄62岁，834例1L未获得CR，中位治疗失败线数为4（2-18），其中接受ASCT和CAR-T的人数分别为586和347例患者。
中位随访48个月，61%患者死亡，死亡主要原因为疾病进展。
中位EFS为4.2个月，OS为18个月，2/5年OS为46%和35%。纵向来看，2011-2017相比2002-2010的EFS和OS均显著提高，但与2018-2022相仿。
另外一项真实世界数据来自EBMT（Abstract 441），分析1990-2022年之间，欧洲55,000例DLBCL移植患者数据。自1990-2022，共50,776例患者接受自体移植（ASCT），5282例接受异基因（Allo-HSCT）。
2019年之前，移植患者人数呈现上升趋势，在CAR-T治疗进入商业化之后，移植数迅速下降。
CAR-T也改变了难治复发双击/三击淋巴瘤（DH/THL）的治疗预后。在一项回顾性研究中（Abstract 308），分析2010-2020年之间的278例DH/THL患者，分为pre-CAR-T（2018年前，占38%）和CAR-T时代（2018年后，占60%）。
中位随访8.9个月，总体人群2年OS为36%。CAR-T人群的2-OS明显更长，为43%和24%（p=0.00056）。
无论CAR-T或是TCE，CRS是个重要的临床问题。CRS如果只是1级，临床仅表现为发热，也确实很难精准判断患者在输液后的发热，就一定是CRS。
如果患者由于细胞因子过度释放，增加血管通透性后出现血压和血氧饱和度下降，需要紧急临床干预。
很明显，这些CRS都是急性期表现，问题在于这些细胞因子会对患者造成慢性损害么？如果联想到异基因骨髓移植后的急性GVHD，它的表现与慢性GVHD是两个完全不同的病理生理过程，处理方法也不完全相同。
如果CRS也有类似慢性损害，应该如何诊断、分级和治疗呢？
离开新药，我们回到淋巴瘤的常规治疗。DLBCL是一类可治愈性疾病，而如何分级诊治是重要的课题。一项真实世界数据研究（Abstract 69）使用ctDNA方法的MRD评估1L-DLBCL的预后。
基线、C4D1、EOT，这三个时间点进行ctDNA检测。99例可评估患者，94%接受R-CHOP，6%接受DA-EPOCH-R，中位随访44个月。ctDNA在C4D1（PFS/HR=5.0，OS/HR=4.1）和EOT（PFS/HR=7.8；OS/HR=10.8）检测为阴性与PFS和OS的预后有显著的相关性。
换句话说，EOT时MRD转阴患者的死亡风险是阳性患者的10%。
研究同时对比使用PET-CT在相同时间点作为预后因素的对照，ctDNA的预测价值和准确性优于PET-CT。
另外一项类似研究取自临床研究的数据（Abstract 192），在1L治疗EOT时，ctDNA（by PhasED-Seq）的预测价值和准确性，同样优于PET-CT。
第三篇类似研究来自三星医学中心（Abstract 187），ctDNA（PhasED-Seq, Foresight Diagnostics）在1L-DLBCL治疗前、中和EOT进行检测。研究分析230例患者的588个ctDNA样本，中位随访17.5个月。
研究发现随着治疗进展，ctDNA的预测价值在不断提高，因此ctDNA可以优化治疗，甚至在未来的临床研究中作为替代终点。
读完上述三个研究，ctDNA确实有很好的临床价值。
PET-CT的假阳性率高，特别放化疗后1个月内，EOT的PET-CT假阳性可能会导致过度治疗，PET-CT的费用也较高。
如果ctDNA可以作为稳定可靠且被广泛认可的指标，可以指导临床治疗，减少PET-CT的检测次数，避免过度治疗。在临床研究中，也可以作为替代终点，借鉴CML中的新药开发。
例如，选择高风险1L-DLBCL患者，探索R-CHOP联合某个新药对比R-CHOP，选择ctDNA转阴作为主要终点或双终点设计，可以减少样本量，提高1L-DLBCL的三期研究的成功率。
当然，从POC阶段就要确立这个新药确实对某种高风险类型有效，逻辑要自洽，起码多了一条路。
多发性骨髓瘤是B系肿瘤的另外一个重要领域，新药层出不穷，推高整个治疗结局。跟淋巴瘤差不多，过去几年新药开发的热门同样在TCE和CAR-T。
分析269例RRMM患者数据（Abstract 94），125例接受CAR-T治疗，144例为TCE，大部分的靶点都是BCMA（n=193）和GPRC5D（n=55）。
中位随访11个月，CAR-T治疗的MRD转阴率明显高于TCE（78%和35%，P<0.001），而MRD阴性与PFS和OS密切相关。MRD阴性患者的mPFS为20个月，高于阳性患者的3个月（HR 0.11，P<0.001），OS分别为未达到和7个月（HR 0.16，P<0.001）。
进一步按照CR和MRD获得情况分组，双阴的预后最好，或可以作为未来的治疗终点。
CAR-T除了可及性问题，似乎难以避免会发生CRS、ICANS和神经毒性，这些与细胞治疗后的炎症分子释放有关。分析101例接受CAR-T治疗的RRMM患者（Abstract 92），45例Cilta，37例Ideca，19例其他。
患者中位年龄63岁，CRS发生率为88.2%（3级和以上3.9%），ICANS为15.7%以及神经毒性为5.9%。
研究发现患者基线状态与发生上述AE和OS有关，指标包括纤维蛋白原、铁蛋白、淋巴细胞计数。
例如，基线纤维蛋白原增高143mg/dL增加83.7%的患者CAR-T治疗死亡风险，而铁蛋白500ng/mL的增加对应的是27.5%的死亡率的增加。
结果很有启发意义。但下一步的工作应该在于阐述为何这些指标增高与CAR-T治疗预后不佳有关，其科学机制是什么，是否具有推广性。不然只是个现象罢了。
基线状态与CAR-T的疗效探索（Abstract 1008），分析27例RRMM患者接受BCMA-CAR-T的Ide-cel治疗，根据回输100天有无疗效分为两组。可以发现，患者基线状态可以预测疗效。
例如，基线CD8+T细胞比例高与治疗效果好有关（P<0.05），特别时效应性记忆性CD8+T细胞，这群细胞与CAR-T治疗后扩增有关，而扩增与治疗结局有关。
另外一项研究同样探索基线与CAR-T治疗后的血象抑制的相关性（Abstract 95），研究分析来自35个RRMM患者的222个外周血样本。发现基线高肿瘤负荷、高铁蛋白和血象下降与CAR-T（ide-cel）治疗后的延长的血象抑制有关。
特别强调的是CD4+/CD8+T细胞比例高，同时伴有T细胞计数下降，可能是治疗后感染的风险之一。
把上述几个研究归纳下，RRMM患者接受CAR-T治疗前的基线状态评估中，存在高铁蛋白、纤维蛋白原，但CD8+T比例过低，可能不适用CAR-T治疗。应该进一步探索其原因。
进入免疫治疗时代后，除了特别显眼的CRS和ICANS以外，需要特别关注感染。
特别是针对B系抗原的治疗，治疗后患者体液或细胞免疫的抑制、激素使用、反复化疗失败后以及患者的一般状态都可能导致严重的感染，使治疗失败。
一项分析229例RRMM患者接受三种TCE治疗后的感染情况分析（Abstract 1005），TCE包括teclistamab，elranatamab和anti-GPRC5D。中位年龄67岁，治疗线数为4，随访7个月，142例患者报道234次感染事件，包括53%的G3-4和8.4%的G5感染，19例患者因为感染导致死亡。
主要的感染部位为呼吸道（n=97，41%）和广泛性感染（n=52，22%）。细菌感染占55%，其次为病毒（39%）和真菌（5%），寄生虫（1.2%）；
病原体方面，最常见为肠杆菌科（n=28，12%），COVID-19（n=19，8%），厌氧菌（n=10，4%），绿脓杆菌（n=6，2.5%）。
肺部曲霉菌感染6例占比2.5%，2例患者进行性多灶性白质脑病，1例为弓形体病。
131例患者住院治疗，包括30例患者需要进入ICU治疗感染。113例（47%）患者因为感染影响本来疾病的治疗，或者中断治疗、延迟给药。
TCE治疗后患者存在免疫抑制状态，125例（68%）感染患者伴随低丙种球蛋白血症（<3g/L），50例（22%）患者补充静脉丙球。104例患者（47%）尽管接受了感染预防措施，但仍然发生感染。
BCMA或GRPC5D作为靶点，发生的感染率是不同的（73% vs. 51%），BCMA更高。个人认为这可能和体液免疫有关，亦或者CD3的亲和性差异导致对T细胞亚群的影响。
但无论如何，使用TCE治疗血液肿瘤，特别是B系相关的靶点，应该特别关注严重感染的发生，做好感染预防。
骨髓瘤治疗仍然分为可移植（TE）和不可移植，诱导、巩固、移植、维持治疗仍然是骨髓瘤的治疗主线。IFM2018-04研究（Abstract 207）为临床二期，探索以Dara-KRD方案（Daratumumab, Carfilzomib, Rd）为基础的一线治疗高危NDMM，包括del17p，t（4：14），t（14；16）。
Dara-KRD诱导治疗6个周期后ASCT，之后Dara-KRD作为巩固4个周期，二次ASCT，再用Dara-lenalidomide维持治疗2年。入组50例高危NDMM患者，中位年龄57岁，ORR为100%，CR占81%。可评估MRD人群中（n=36），MRD转阴率为94%，2年PFS和OS分别为87%和94%。
来那度胺维持2年是临床常用的治疗方案，Iberdomide作为新一代的CELMoD药物，再EMN26研究中对比来那度胺作为MM的维持治疗（Abstract 208），Iberdomide有三个剂量（0.75mg、1mg和1.3mg）。研究的结果支持EXCALIBER三期研究的开展。
这个研究有趣的地方，在于找到了恰当的医学需求来开发此类新药。AML中也用过这个方法开发口服AZA – CC486。
就写到这里吧。
过去几年，我的工作重心转移到实体瘤，但对血液我仍念念不忘。很感动，看到这些数据了么，APL白血病的全口服方案的治愈率超过90%、CML逐步成为慢性病、大部分淋巴瘤治疗效果好、骨髓瘤慢病化、儿童急淋大部分可以治愈、成人白血病也有很多的治疗选择。
科学的进步、技术的突破、新药的创新，太多的第一个果实都献给了血液病。22年前，伊马替尼颠覆了CML的治疗，也是第一个治疗癌症的靶向药。来那度胺不仅成为骨髓瘤的基石药物，也打开了蛋白降解、分子胶的大门。
治疗AML的CD33-ADC（Gemtuzumab Ozogamicin）是第一个获批的ADC药物，硼替佐米转化了泛素-蛋白酶体通路，治疗B-ALL的Blincyto是第一个获批的TCE也是双抗，基因治疗、表观遗传、肿瘤代谢、自体移植、异基因移植，不胜枚举。
