在线参会ASCO，学习了几天后，也希望从血液、肺、消化道和新靶点等方面做一总结来分享，文章篇幅比较长，于是尝试在正文前写了几段。‘If you don’t
have the right dose, it’s literally building a house on quicksand’ – said Richard
Pazdur，FDA肿瘤学卓越中心主任在ASCO上表示。过去对剂量的探索，秉持的理念是由预定义的最大剂量但可耐受，并以MTD描述，通过rule或model-based方法快速爬坡。这种把化疗时代的思想延续到小分子、免疫甚至细胞基因治疗是欠妥的。Dr Pazdur提到在某些公司递交的数据中，50%患者存在剂量减少、30%患者终止治疗，相当数量患者发生3-4级药物相关毒性，这样的剂量下，无法接受这样的结论：“manageable
and the right dose with this drug”。近年来，FDA政策已经悄然转变，要求不能以MTD作为单一维度进行快速剂量爬坡，安全性和患者报告（PROs）需要考虑，推荐以随机方式兼顾PD-PK、安全性和初步疗效的数据来定义RP2D或PR3D。所谓欲速则不达，在进行大样本临床研究前，务必明确要：药是个好药，给药的方式是当前最佳的。众多研究中，KRAS是大热门靶点，sotorasib和adagrasib把undruggable的靶点变成了druggable，尽管目前G12C的获益人群相当有限，但想象空间已经很大。G12C之后，G12D、G12V也在开发中，包括分子胶或基因治疗。此外，联合治疗是必然要探讨的问题，联合上游EGFR已经得到临床验证，KRAS突变肿瘤生物学特征为联合免疫、化疗等提供了可能。由Agios公司（先灵葆雅已收购肿瘤事业部）开发的IDH1和IDH2抑制剂Ivosidenib和Enasidenib是姊妹药物，在三期研究前的所有路径几乎一样。与之对应的三期研究分别为AGILE（ivosidenib）和IDHENTIFY（enasidenib），前者三期研究获阳性结果，后者在ASCO上首次完整公布数据，很遗憾没有达到主要终点OS。正文中将尝试对比学习这对姊妹药物的三期研究设计。Anti-CD47的热度有所下降，don’t eat me似乎不太好找到用武之地。2020年magrolimab联合阿扎胞苷（AZA）治疗HR-MDS获得42-56%的CR率，相比AZA单药CR为10-20%的历史数据有显著提高。因此三期ENHANCE研究一度把样本量定为180例。只是伴随武田的pevonedistat在HR-MDS三期中的意外败北，CR获益能否转化成OS获益成为必须回答的问题。ENHANCE的样本量因此增加到了520例，增加OS为主要终点。本次ASCO中，magrolimab联合AZA的CR率下降到33%，2年OS约52%，这与AZA单药AML-001研究中的中位24.5m的OS相差无几。2020年，Gilead花了49亿美元买下Forty-Seven和magrolimab后，进军肿瘤领域也是比较坎坷，实体肿瘤的开发权卖给了日本公司ONO。210亿美元收购的Immunomedics公司及Trop-2 ADC产品Trodelvy在其三期TROPiCS-02研究中也表现平平，相较于化疗，改善HR+/HER2-乳腺癌患者的中位PFS仅为1.5个月（5.5和4个月）。Dostarlimab是GSK开发的一款PD-1产品，2021年被FDA批准用于dMMR的子宫内膜癌治疗，2022年获得不限瘤种适应症。ASCO报道了一项ITT研究，Dostarlimab单药治疗局晚直肠癌，所有患者均获得了CR，避免了手术和放化疗，以及由此带来的对生活质量的影响。对于非IV期转移性dMMR+患者（子宫内膜癌22%、甲状腺癌63%、肝癌16%、结直肠13%等），大胆尝试新的治疗方式特别值得期待。Amivantamab是一款靶向MET和EGFR的双抗，2021年5月获批用于EGFR exon20ins的NSCLC，当然除了exon20ins外，amivantamab还在ASCO中报告了METex14 NSCLC的临床数据，公布联合三代EGFR（lazertinib）治疗奥希替尼和含铂化疗失败后的NSCLC，其产品开发策略和路径值得学习。SKYSCAPER-02（小细胞肺癌）遗憾失败，无论PFS还是OS，治疗组的HR均>1.0。该研究的失败或许可以归因于缺乏充分的pilot前期数据，但SKYSCAPER-01（非小细胞肺癌）在上个月宣布未达到PFS的终点实在令人有些担心，究竟是因为Tiragolumab药物本身的原因，还是TIGIT这个靶点的问题，有待观察。NOTABLE研究证明EGFR单抗在KRAS野生型晚期胰腺癌中是有效的，研究设计巧妙，挑选出KRAS WT的胰腺癌患者。既然EGFR可以用于PC，那进一步来说，联合KRAS G12C抑制剂和EGFR治疗胰腺癌、以及大肠癌，是值得探索的。当然，如果有pan-Kras抑制剂的话，或G12D和V，对胰腺癌来说都是划时代意义的进步，拭目以待。T-DXd在DESTINY-Breast04研究中的结果足以改变临床实践，定义HER2-low人群（远多于HER2+），相比化疗，T-DXd将患者死亡风险下降50%。由于HER2-low人群分布较广，T-DXd几乎必然成为下一个年销量达数十亿美元级别药物。然而，对开发相似产品的药企来说，这一波被卷的不轻，再通过差异化me-better方式，可想而知有多难。马太效应恐怕也不是这一个产品，罗氏的polatuzumab
vedotin也是这样，DLBCL中勉强成功后让后来者就很难再往前了，由于CD79限制了应用范围。 新疗法层出不穷，粗略归纳为几类：继续攻克‘不可成药’靶点例如TP53和KRAS等，挖掘新的免疫调节点抑制剂、药物合成技术的革新包括双抗、ADC或分子胶等、细胞基因治疗等。尽管种类繁多，作为研发人员，应从开发之初便要勾画出未来该产品的开发路径，以临床价值为导向、解决实际需求，在医学和商业中找到最佳契合点。其次，熟悉I/II期剂量探索方法学，摒弃单纯MTD思维，探索更科学合理的RP2D或RP3D。科学和技术是推动创新原动力– 随着药物合成技术的发展、以及对疾病的深刻了解，相信战胜癌症也是指日可待的。以Magrolimab为代表的anti-CD47的临床开发，似乎正在进入Gartner曲线的第三期。HR-MDS的前期数据由于相比对照药2-3倍的CR率的提高，极大提振了开发信心。当CR在HR-MDS中不一定等比转化为生存获益时，三期的样本量从不到200提高到了520例，随后出现的安全性事件导致一度被FDA叫停，尽管现已重启。Abstract
7017更新了Ib期数据，分析95例HR-MDS患者，CR率已经下降到33%（前期的CR率42%，随访6个月为56%），PFS为11.6个月。总结几点：1. 随样本量增加，CR率已经下降，33%（23.4-43%）相比AZA的15-20%的CR率增高比例有限；2. 阿扎胞苷单药OS为24.5个月，联合CD47后24个月OS为52%，联合后的OS看不出很大提高；3. 安全性有些担心，SAE发生率63.2%，3级及以上TEAE为90.5%，常见贫血（47%）、中性粒细胞减少和血小板减少，60天死亡率为2%。2023年ENHANCE三期研究将会公布结果，拭目以待。
Asciminib是诺华开发的治疗CML的别构体抑制剂。三期研究（Abstract 7004）对比bosutinib治疗3线CML，2：1入组233例患者，96周MMR为37.6%和15.8%。有别于常规TKI的ATP竞争性结合的作用机制，asciminib是别构体抑制剂，在一线CML研究设计时（如asciminib vs. dasatinib or nilotinib or imatinib）时，应考虑到潜在风险，即，asciminib相比传统TKIs的优势在一线TKI治疗失败后可能更突出，对于比较‘干净的’一线CML，是否仍然有这种优势？
IDH2突变抑制剂enasidenib的临床三期研究IDHENTIFY（Abstract 7005），该研究是enasidenib被FDA批准后的一项确证性全球多中心研究（包括中国十几例患者），对比enasidenib和医生选择的治疗（阿糖胞苷、阿扎胞苷等），研究的主要终点为OS。本次ASCO是首次公布IDHENTIFY研究的完整数据，中位OS分别为6.5个月和6.2个月，EFS为4.9和2.6个月，ORR为40.5%和9.9%。R172K位点（28%）的中位OS分别为14.6个月和7.8个月（HR 0.59，P=0.039），1年OS为62%和30%；R140位点（72%）的OS均为5.7个月，1年OS为29%和25%。PI认为：OS可能受到对照组早期停止治疗后，接受其他治疗的影响。
研究无法回头，但不妨碍对比ivosidenib的三期设计：IDH1：一线AML、双盲、联合阿扎胞苷单药对比阿扎胞苷、EFS为主要终点IDH2：二线AML、开放、单药对比医生选择、OS为终点换句话来讲，如果IDH2也采用IDH1的设计方法，是有可能获得阳性结果的。时至今日，AML的标准治疗仍然为7+3，联合治疗缺乏大规模三期，但有一些成功的探索如联合BCL-2抑制剂。Abstract 7007为7+3联合crenolanib（FLT3抑制剂）治疗FLT3突变的AML，分析44例患者（75%为FLT3-ITD，18%为TKD），中位年龄57岁。一个治疗周期后的总体CR率为73%（32/44），二个周期后86%，中位EFS为45个月，随访45个月未达中位OS，累积复发率15%。该验证性临床三期仍在进行，对比crenolanib和midostaurin联合7+3治疗初发FLT3+AML，主要终点为EFS，样本量为510。回顾midostaurin的数据中位EFS为8.2个月（4年EFS为28.2%），OS为74. 7个月，此研究成功的可能性较高。骨髓纤维化（MF）包括原发性、POST-PV/ET。JAK2抑制剂JAKAFI获批治疗MF，脾脏缩小是良好的替代终点。MF的新药研发的主要方向为：联合（如BETi CPI-0610）或JAKAFI治疗失败后。三期随机对照MOMENTUM研究，2：1入组195例患者，随机Momelotinib（JAKi）和Danazol治疗JAKi失败的MF，主要终点为24周的总体症状积分（TSS）如下，次要终点脾脏治疗反应。Momelotinib降低患者死亡风险26.6%（HR 0.736）。
多发性骨髓瘤（MM）在过去十几年里得到快速发展，蛋白酶体、免疫调节、单克隆抗体、核输出蛋白、自体移植、传统化疗和细胞疗法，组合拳使得这一老年性恶性疾病慢病化，生存期也超过10年。新药层出不穷时代，始终存在的问题是自体移植的地位如何？尽管已有数据证明自体移植的地位，但仍存在这个问题：ASCT是早做、晚做还是不做呢？著名的DETERMINATION研究，对比RVd是否联合ASCT后lenalidomide维持治疗NDMM，研究设计如下。
主要终点PFS为46.2m（Arm A）和67.5m（Arm B），5年PFS为41.5% vs. 55.6%（HR 1.53，P<0.0001），5年OS分别为79.2%和80%。尽管如此，B组有10例患者出现了第二肿瘤（AML/MDS）而A组中则没有，两组OS相似，尽管有28%左右的A组患者后来接受了ASCT。能否回答上述问题？ASCT怎么做，什么时候做？这个专家观点还是不一致的，大家参考下图。
MM治疗方案多如繁星，但仍有创新空间。相比以往区分ASCT-eligible或ineligible，已有研究在探讨CAR-T在MM中的地位，例如对比诱导治疗后ASCT vs. 诱导治疗后CAR-T。在众多BCMA-CAR-T中，最值得一提的是南京传奇的CARTITUDE-1。CARTITUDE-1研究公布2年随访数据，单剂0.75×106 CAR+ viable T cells/kg治疗RRMM患者，1年随访，ORR为97%、1年PFS和OS为77%和89%。目前2年数据ORR为97.9%，82.5%为sCR，2年PFS为60.5%，2年中位OS和PFS未达到，11例患者发生第二肿瘤。数据延续传奇。
B-NHL治疗中，CD3*CD20是最近接批准到临床应用的双抗（6月8日 EMA已批准Mosunetuzumab用于RR-FL）。Glofitamab（abstract 7500）二期数据，107例DLBCL患者（NOS，HGBCL，PMBCL，trFL），35%既往接受过CAR-T治疗。给药方式为：-7天给予佳罗华，glofi以step-up dosing （2.5mg、10mg、30mg每周一次，30mg为治疗剂量）。中位随访9个月（36周），ORR和CR分别为50%和35.2%，中位至CR时间为42天（6周），12个月的OS为48%。
CRS发生率为68%，其中1、2、3、4级分别为51%、12%、3%和2%。因药物导致治疗终止的比例为3%，而直接导致死亡为0。
一线HL淋巴瘤标准治疗ABVD基础上联合Bretuximab Vedotin的三期数据（Abstract 7503），患者接受A+AVD（664）和ABVD（670），中位随访73个月，预估6年OS为93.9%和89.4%（HR 0.59），6年PFS为82.3%和74.5%（HR 0.678）。对于III/IV的cHL患者，A+AVD能带来更好的治疗预后。
小细胞肺癌（SCLC）约占所有肺癌15%，我国每年大约新增超10万人。SCLC是一种低分化神经内分泌肿瘤，其发病与吸烟密切相关，肿瘤生长迅速、易早期转移。SCLC尽管对放化疗治疗敏感，但几乎所有患者都会复发，因而其预后极差，中位生存时间仅10个月。相比非小细胞肺癌中的攻城拔寨，新药研发在SCLC中可谓步履蹒跚、步步惊心，过去的几十年里有超过40个临床三期试验均以失败告终。直到最近几年，针对晚期SCLC，逐渐形成的治疗模式：一线PD-L1联合化疗后PD-L1维持、二线拓扑替康（铂敏感人群）、卢比克替定等、三线安罗替尼或其他化疗。参考2020年8月发表在《Nature Review
Drug Discovery》的报告，2018年全球SCLC药物市场为3亿美元，而预计到2028年这一数据将增加到38亿美元，其中PD-L1占据85%的市场份额约33亿美元（度伐利尤单抗：25亿美元；阿替利珠单抗：8亿美元），排名其次的是卢比克替定约为3.2亿美元，第三则是拓扑异构酶抑制剂为1.4亿美元。因此，针对SCLC的新药开发，可能有以下几个方面：1. 特定铂耐药（43%）人群开发的药物；2. 在标准治疗PD-L1联合化疗基础上增加新的药物；3. 探索维持疗法的增效，可考虑创新的临床研究终点。
SCLC中最重磅研究当属SKYSCRAPER-02，Tiragolumab（TIGIT抗体）联合Atezolizumab和化疗治疗ES-SCLC的三期研究。研究1：1入组490例患者接受四药（N=243）对比三药（N=247）联合，双终点为OS和研究者判断的PFS，alpha split分别为PFS（0.001）和OS（0.049）。主要终点中位PFS分别为5.4m和5.6m（HR 1.11，P=0.3504），中期分析的OS分别为13.6m和13.6m（HR 1.04，P=0.7963）。ORR分别为70.8%和65.6%。
分析原因：1. 该设计基于临床前假设，没有对应的pilot数据，2. TIGIT与PD-1协同作用，但研究未分析PD-L1的水平指导入组。
ASTRUM-005为复宏汉霖的PD-1产品Serplulimab在一项三期研究中（Abstract 8505），对比 Serplulimab和安慰剂联合化疗（4个周期）用于一线ES-SCLC，2：1入组585例患者，主要终点OS为15.4m vs. 10.9m（HR 0.63，P<0.001），中位PFS为5.8m vs. 4.3m（HR 0.47），ORR分别为80.2%和70.4%。相比Impower133、CASPIAN、KEYNOTE-604和CA184-156研究，1. Serplulimab是第一个在ES-SCLC中取得成功的PD-1产品，2. 单纯化疗的中位OS在9.7-10.9个月之间，这和本研究的10.9个月基本相似，而绝对值15.4m也是目前最好的联合治疗的数据。相对较好的OS数据，可能与东亚人群有相对更高的突变和淋巴细胞浸润有关。非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见肺癌，占85%，分为鳞癌和非鳞。过去的20年里，分子靶向和肿瘤免疫双重助力下，NSCLC取得令人瞩目的进展，有望成为可控的慢性病。截至2022年5月，已有9个靶点新药获批，分别为EGFR、ALK、RET、NTRK、ROS1、BRAFV600E、MET ex14、KRAS G12C、EGFR exon20ins。NSCLC的目前治疗路径包括：1. 驱动基因阳性患者的一线治疗选择；2. 无驱动基因阳性患者，根据PD-L1表达水平（TPS<1%，1-50%和>50%）选择PD-1单药或联合化疗。一般来说，驱动基因阳性可选择TKI单药，而PD-L1>50%可选择PD-1单药。K-RAS G12C已进入临床应用，单臂加速批准后已经开展二线确证性研究，对比多西他赛。在这之后，才面临真正大考，例如如何设计肺癌一线？需考虑的问题包括：共突变、PD-L1和有无颅内转移等，1）联合IO、化疗或靶向治疗，2）Biomarker-driven单药治疗，KRAS G12Ci对比PD-L1阴性但存在STK11突变人群。首先，一线NSCLC中KRAS突变对治疗（ICI、ICI+化疗、化疗）的反应？FDA汇总1430例NSCLC患者数据（61%为KRAS野生型、39%为KRAS突变型其中11%为KRAS G12C），KRAS G12C突变患者中，接受IO+化疗、IO、化疗的OS分别为20.8m、11.8m和17.5m；相比突变野生型患者为18.7m、16.4m和14.9m。
样本量不大，结论是：1. KRAS突变型和野生型一样，可以获益于IO+化疗；2. 对于接下来非常关键的1L肺癌的设计，FDA的评论: “Clinical
trials investigating targeted therapies for KRAS-mutated NSCLC in the 1L should
include a chemo-ICI comparator arm”。有趣的是，现场演讲中FDA reviewer Erica Nakajima把should换成maybe，在回答现场听众问题时，表示：the study
caveats is very important…什么Caveats，包括：1. KRAS突变人群中未检测STK11这些共突变状态，2. KRAS野生型患者存在EGFR或ALK突变，这些数据中是没有的。
其次，针对PD-L1≥50%患者，选择PD-1单药还是联合化疗，FDA分析12个随机对照研究进行汇总分析（Abstract
9000），共3,189例患者分布如下。
可用于分析中位OS的人群数据分别为25个月（Chemo-IO，N=455）和20.9个月（IO，N=1298），HR 0.82；中位PFS为9.6和7.1个月（HR 0.69），ORR分别为61%和43%。对于这一人群，联合化疗相比IO单药没有明显差别，数字上有所提高。或许对于年长患者（>75岁）可以选择IO单药治疗。
Adagrasib数据更新（Abstract 9002），随访中位12.5个月，98.3%患者既往接受过IO-化疗，ORR为42.9%（48/112），DCR为79.5%（89/112），中位DOR为8.5个月（6.2-13.8），中位PFS为6.5个月（4.7-8.4），中位OS为12.6个月（9.2-NE）。Adagrasib数据和Sotorasib相比，结果相似，但在adagrasib研究中，更多患者接受过铂类和IO治疗。
肺癌二线治疗的选择包括多西他赛（PFS为3个月，OS为9.1个月）、吉西他滨（OS为5.7个月）、培美曲塞（PFS为2.9个月，OS为8.3个月）、多西他赛联合Ramucirumab（PFS为4.5，OS为10.5个月）。对这一人群有三个问题：1. 如何提高现有二线疗效，2. 一线免疫治疗后失败患者还可以继续使用IO，3. 如何克服免疫治疗的耐药发生。回答问题的三个研究为Lung-MAP S1800A（Ramucirumab联合Pembrolizumab对比SOC）、TACTI-002研究（eftilagimod
soluble LAG-3蛋白联合pembrolizumab）和COSMIC-021研究。COSMIC-021研究（Ib期）对比Cabozantinib（多靶点酪氨酸激酶抑制剂）联合Atezolizumab对比Cabozantinib单药用于接受过ICI治疗后的NSCLC患者，研究结果主要终点ORR分别为19% vs. 6%，DCR为80% vs. 65%。肺癌靶向治疗，一些少见突变的数据介绍，例如EGFR exon20ins、METex14等。
CLN-081治疗EGFR exon 20ins的最新进展。数据截至2022年5月9日，分析73例患者，36%患者接受过EGFR抑制剂。确认的PR为38.4%，100mg和150mg组分别为41%和36.4%。总的来说：100mg BID组看起来是最佳RP2D剂量，ORR为41%，中位DOR>21个月，mPFS为12个月。2022年下半年将进入2b期研究，同时计划开展CNS转移研究，以及接受ex20ins治疗后患者的临床研究。Amivantamab（EGFR-MET双抗，已获批EGFR exon20ins适应症）治疗MET外显子14跳跃突变的CHRYSALIS研究，METex14出现在3%的NSCLC患者中，多见于老年女性、非吸烟者。目前已有靶向MET的TKI获批（capmatinib和tepotinib），ORR为41%到43%。Amivantamab单药治疗疗效见下图。对于未接受过MET抑制剂治疗患者，ORR为50%（N=22）。
Amivantamab（EGFR-MET双抗）联合Lazertinib（EGFR TKI）治疗接受奥希替尼和铂类后的EGFRmut的NSCLC患者，CHRYSALIS-2研究设计如下。
入组162例cohort A患者，大约40%有脑转移，ORR为33%（26-41），中位DOR为9.6个月，中位PFS为5.1个月，OS为14.8个月。安全性限定于EGFR和MET相关的靶点毒性，没有新发现的问题。对于这一类缺乏标准治疗的人群，联合治疗取得一定进展。此外，目前有两个三期正在进行中，分别为：MARIPOSA和MARIPOSA-2，评估Amivantamab联合Lazertinib作为一线，以及Amivantamab+Lazertinib联合化疗作为奥希替尼失败后疗法。尽管Atezolizumab获批用于II-IIIA期NSCLC（PD-L1≥1%）的辅助治疗，但获益主要源自PD-L≥50%人群。不同TPS水平与EGFR突变对PD-1/L1类药物的影响如何，本研究（Abstract
8527）分析455例患者。几个发现：1. EGFR在亚洲人群发生率高，突变型伴TPS>50%的病人不多；2. OS最好的一组是EGFR突变型且PD-L1阴性，PD-L1阳性预后反而更差，这可能与疾病本身的变化有关。设计辅助疗法时应考虑到这些因素。晚期胰腺癌的常用化疗方案包括白蛋白紫杉醇联合吉西他滨（AG），S-1或FOLFIRINOX，晚期PC预后差、生存期短。为进一步提高疗效，SEQUENCE研究探索AG治疗后给予mFOLFOX作为一线治疗mPC的疗效。研究入组157例患者，随机分为AG-mFOLFOX和AG，主要终点12个月OS为55.3%和35.4%，中位PFS为7.9m和5.2m，中位OS为13.2和9.7m（P=0.023）。此IIT研究或许可以指导临床实践的变化。晚期胰腺癌90%伴有KRAS突变，因此对EGFR抗体无效，反之对于KRAS野生型患者联合EGFR是否更好呢？NOTABLE研究被选为LBA3，Nimotuzumab（EGFR单抗）联合吉西他滨对比安慰剂联合吉西他滨治疗局部晚期和转移性胰腺癌的三期研究。研究设计见下图，中位OS分别为10.9m和8.5m（FAS）、11.5m和8.5m（per protocol），中位PFS分别为4.2m和3.6m，ORR分别为7.3%和9.8%。1. 研究设计巧妙。晚期PC中K-RAS基因突变约占90%，下游K-RAS活性后单纯抑制膜表面EGFR并不能发挥抗肿瘤作用。K-RAS野生型PC占10%，通过抑制EGFR可以发挥抗肿瘤作用；2. 进一步探索EGFR联合KRAS抑制剂和吉西他滨，治疗KRAS突变型PC，考虑到CRC前期临床研究中的积极信号（EGFR联合KrasG12C抑制剂大幅改善临床获益，其中ORR超过8-10倍），非常期待针对PC。3. K-RAS自从G12C成药后，对于这一人类肿瘤最常见的突变类型有更多期待-例如PC中的G12D和G12V。4. 对于KRAS野生型PC患者，是否可以探索EGFR联合AG方案对比AG方案？
90%胰腺癌存在KRAS突变，尽管G12C的比例小，但已成药，例如adagarasib在一月份的ASCO GI中公布了10例患者全部有效的数据，Sotorasib作为已获批同类产品，也公布了治疗胰腺癌的数据。
分析38例患者数据，ORR为21.1%（8/38），DCR为84.2%（32/38），DOR为5.7个月。中位PFS和OS分别为4个月和6.9个月。常见的TRAE为腹泻、乏力和腹痛等。回顾Sotorasib在三种常见肿瘤中的疗效数据（NSCLC、PC、CRC），ORR分别为41%、21%和10%，PFS分别为6.3个月、4个月和4个月。这个数据大概有这么几个解读：1. 针对NSCLC的单药治疗是可以接受的，这和其他小分子类似，当然不妨碍寻找联合治疗更优解，2. 单药治疗CRC和PC疗效有限，既然NOTABLE研究证明EGFR增效PC，因此对这两种疾病，至少要尝试EGFR+KRASi联合治疗，或许还可以增加SHP2，免疫或化疗。Checkmate649奠定PD-1联合化疗作为晚期胃癌的一线治疗，OS相比化疗提高3.3个月至14.4个月，一线失败后的治疗存在困难，紫杉醇单药或联合雷莫芦单抗是常用疗法，中位PFS和OS分别为2.9-4.4个月和7.4-9.6个月。K-Umbrella研究旨在探索HER2阴性、胃癌、靶向的二线治疗：EGFR+（19%）、PTEN loss or null（8-11%）、PD-L1 or dMMR（35%-43%）、无分子标记物（26%-31%）。尽管分子标记物相比对照组没有治疗优势，但提示阿法替尼+紫杉醇治疗EGFR3+可能性？以及Nivolumab联合紫杉醇治疗MMRd/EBV/PD-L1+亚组？
胃肠道间质瘤（GIST），在伊马替尼治疗失败后，Ripretinib或Sunitinib哪个更好。INTRIGUE研究是一项随机对照三期研究，对比Ripretinib
150mg QD vs. suntinib 50mg QD治疗GIST，主要终点为PFS。研究统计假设的PFS值分别为9个月和6个月。研究未达到主要终点，中位PFS分别为8个月和8.3个月，ORR分别为21.7%和17.6%。
晚期结直肠癌（CRC）预后差，医学需求高，关于新药研发可能有几个方向：1. 探索EGFR通路，上下游联合抑制：EGFRi联合BRAF或RAS；2. 挖掘更多KRAS不同位点的成药性，如G12D、G12V、G13D；3. 优化免疫治疗，不仅局限于MSH-I，使冷肿瘤转热；4. 优化现有化疗方案、靶向、血管抑制等手段；5. 早期诊断早期治疗，治未病始终是最高效的手段。
针对KRAS野生型转移性CRC患者，增加的EGFR或VEGF抗体可以增加OS到30个月。在已有的研究中，EU FIRE-3证明西妥昔单抗相比Bevacizumab有更好的OS（HR 0.70），而US SWOG 80405研究则发现两药之间没有明显差别（HR 0.88）。由于左右侧CRC的生物学机制不同，EGFR对左侧效果更好。
针对mCRC的临床研究已经逐渐精准化：所有患者（100%）、KRAS exon2 wt（占71%）、RAS野生型（39%）、RAS wt且左侧（约25%）、右侧（约10%）。基于此，PARADIGM研究是第一个前瞻性研究，探索Panitumumab联合mFOLFOX6对比Bevacizumab联合mFOLFOX6治疗mCRC患者的疗效和安全性。研究1：1随机入组823例患者，主要终点为OS（左侧），次要终点包括PFS、RR、DOR等，随机分层因素包括institution、年龄和肝转移。
截止2022年1月14日，中位随访61个月。中位OS为37.9和34.3个月，60个月的OS分别为32% vs. 21%（HR 0.82，P=0.031）。PFS两组分别为13.7和13.2个月（HR 0.98），ORR分别为80.2% vs. 68.6%。总结：1. 对于RAS野生型mCRC患者（特别是左侧mCRC），EGFR单抗相比VEGF抗体联合化疗可以有效提高患者预后，中位OS大约为3年；2. 应该排除MSI-High和BRAFmut患者。
下图是局部晚期结肠癌治疗变化，患者接受治疗后病灶完全消失。目前局部晚期结肠癌的治疗包括两种路径：化疗-同步放化疗-手术、同步放化疗-手术-辅助化疗。尽管部分患者获得机会进行手术切除，但不可避免会造成一系列问题，比如盆腔手术后性功能下降、不育、尿道相关不良反应，以及放化疗增加第二肿瘤发生可能等等，严重影响患者的生存。局部晚期CRC中，错配修复缺陷（dMMR）大约占5-10%，尽管比例不高，但绝对值不少。全球范围内大约每年新增40,000-75,000例患者，这些患者对化疗不敏感。PD-1则是比较有效的一种治疗手段，单药有效么？下面这个患者就是单药dostarlimab治疗后的情况。
不仅是上述单个患者，全部研究内的患者（连续14例）都获得了稳定持久的CR，没有3-4级的AE、无患者需要接受放化疗和手术、无患者复发，但还需继续随访（Abstract LBA
5）。研究结果已同步发表在NEJM，几点体会：1. 针对这一人群获益前所未有的巨大，单纯PD-1治愈性治疗手段避免了放化疗和盆腔手术带来的诸多生活质量的问题；2. 对于TPS>50%、dMMR这些热肿瘤，从IV期往前线推进，肿瘤免疫治疗可能会带来获益。目前研究仅14例患者随访时间最长仅2年，需要改变临床实践仍存在困难，相比RCT的不可行性（患者人数不多、文章发表后患者治疗意愿，以及off-protocol接受PD-1作为辅助疗法等，使得RCT很难执行下去）。因此在临床实践改变前的几点建议包括：1. 扩大样本量和更长的随访时间，2. 观察其他指标例如DFS、PS以及器官功能的情况，3. 增加临床研究的参研单位。
Making undruggable to druggableMYC、RAS和TP53三大著名不可成药靶点已被打开了小口子，KRAS G12C的成功为人类智慧做了背书。KRASG12C在肺癌中的初步成功开启了KRAS进入人类癌症治疗的新时代，相比肺癌，KRAS在消化道肿瘤中的占比非常高，例如在胰腺（92%）、结肠（45%）、胆管（18%）、胃食管（15%）等。因此，KRAS是非常具有吸引力的靶点。针对KRAS药物的开发，联合治疗成为必然趋势，考虑KRAS广泛存在且参与肿瘤免疫逃逸，因此联合PD-1成为必然的方向之一，此外，联合化疗、RTK-RAS通路（如EGFR、SOS1、SHP2、MEK、MTOR）以及合成致死（CDK4/6、DNA PK）也是值得探索的方向。
TP53是一种参与人类肿瘤50%的抑癌基因，通过恢复其活性或许难以成行，因此通过间接途径也是方法之一。MDM2是P53的关键负调节因子，正常细胞中MDM2会介导P53的降解，使P53蛋白维持在低水平。罗氏RG7112是一款MDM2抑制剂，通过抑制MDM2降解P53蛋白，然而由于MTD问题罗氏重新开发Idasanutlin，选择性结合MDM2表面的P53位点，阻断相互结合保护P53的完整性，发挥抑癌效应。ASCO中值得关注的是PMV公司研发的PC14586，一款P53蛋白的Y220C激动剂，通过结合位点使得损坏的P53快速修复。单克隆双特异性抗体在近些年取得重大进步，在Blincyto上市后逐渐出现了更多的产品，包括最近1-2年内获批的amivantamab（靶向EGFR & MET）和tebentafusp。双抗的抗肿瘤机制大概有三种：1. 招募免疫细胞（如T cell engager），此类CD3*的抗体常常伴随CRS的发生，2. 抑制双重靶点，3. 靶向细胞，通过释放毒性药物发挥作用。MEDI5752靶向PD-1和CTLA-4双抗，在首次人体研究中，通过剂量爬坡至最高2500mg，对比扩增两个剂量750mg和1500mg，两组疗效相当但750mg疗效明显更好。FIH研究可以观察到如下的疗效值得进一步关注该产品，而安全性目前看起来尚可。下一步MEDI5752不仅在RCC中，也可能在NSCLC中进行探索。
PD-1/PD-L1和CTLA-4之后，TIGIT和LAG-3和4-1BB是进展较快的新型免疫检查点抑制剂。TIGIT与PD-1协同作用，Tiragolumab在二期CITYSCAPE研究中，Tiragolumab联合Atezo治疗NSCLC取得显著的成绩，对于TPS>50%人群（N=58），PFS在两组（对照组为Atezo单药）中分别为16.1个月和4.1个月，OS分别为NE何12.8个月（HR 0.23）；TPS在1-49%人群（N=77），PFS分别为4个月和3.6个月，OS为13.3和14.5个月。
可惜的是，目前公布的两项三期研究均未达到主要终点。SKYSCRAPER-1是精选TPS>50%人群，对于最可能获胜的PFS未达到统计学差异（2022年5月11日新闻稿），而SKYSCRAPER-2针对SCLC，比较遗憾的见到HR几乎为1。TIGIT仍然是值得探索的靶点，全球范围已有较多在研产品，例如BMS-986207、Ociperlimab、Etigilimab、IBI939、EOS-448、AGEN1327、Vibostolimab、Domvanalimab。其中Vibostolimab的三期研究（KeyVibe-008）正在进行中。腺苷参与肿瘤的免疫抑制，设计效应性T细胞、Treg和DC细胞等，肿瘤细胞通过内在缺氧途径，通过CD73和CD39介导ATP转化为AMP产生腺苷，后者相应改变上述肿瘤微环境的免疫细胞，发挥保护肿瘤自身的作用。基于此，通过开发CD73和CD39的拮抗剂有望打断这一途径。参考下图。针对实体肿瘤的细胞疗法进展缓慢，两种类型：肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）和CAR-T细胞疗法。TIL已经有过初步探索，20例NSCLC患者在手术后切除了使用nivolumab，当患者出现疾病进展时，给予清淋处理，而后回输TIL细胞。16例患者接受了TIL回输，13例患者可以评估疗效，2例患者死亡，6/13例患者出现PR。除了NSCLC之外，胰腺癌中也尝试过针对KRAS G12D的基因治疗，患者自身T细胞通过改造使之表达HLA-C*08:02的TCR与T细胞表面，特别针对KRAS G12D蛋白，该案例发表在2022年6月的NEJM上。
CAR-T在血液肿瘤中取得实质性的进展，而在实体肿瘤中进展缓慢，目前在研的包括针对CLDN18.2（胃肠、胰腺）、HER2、GCC19（结直肠）、MUC1（乳腺）等。
