系统性硬化（SSc），又称硬皮病（Scleroderma），临床特征主要表现为皮肤的弥漫性或局限性增厚及纤维化。
发病机制涉及三个关键因素：血管损伤、免疫炎症及纤维化。
SSc的年发病率为每百万18-20例，患病率每百万100-300例。
其预后差异显著，局限性皮肤病变患者的中位生存期为15年，而弥漫型DcSSc患者的五年OS为84%，局限型SSc的五年OS为93%。
患者的主要死亡原因包括感染、恶性肿瘤及心血管事件。
SSc的初发症状为非特异性，典型表现为雷诺现象（约90%）、乏力及骨骼肌肉受累。
雷诺现象可能在其他症状出现前5-10年甚至更长时间就已出现。
SSc早期特异性表现包括手指皮肤的肿胀和增厚。当患者出现雷诺现象、毛细血管硬皮病表现及特异性自身抗体时，65.9%的患者在五年内会被诊断为SSc。
SSc的特异性自身抗体如图所示，其中在DcSSc中最常见的是抗Scl70抗体，临床上常见进展性间质性肺炎的发生。
临床诊断方面，通常采用2013年ACR/EULAR标准.
包括近端皮肤、手指皮肤厚度、指尖病损、毛细血管扩张、异常的甲壁毛细血管、肺动脉高压或间质性肺病、雷诺现象及自身抗体等，若得分超过9分则可考虑诊断。
SSc的重要评分之一是改良Rodan皮肤评分（mRSS），共包含17个部位。
通过对皮肤厚度的测量，mRSS作为评估疾病活动度、严重程度及死亡率的替代指标。
mRSS=0表示皮肤细小皱纹，无皮肤增厚；mRSS=3表示皮肤重度增厚，两个手指难以形成皮肤褶皱或隆起。
若全身17个部分均为3分，则总分为51分，患者全身僵硬，无法想象病人的痛苦程度。
尽管mRSS是一种可靠、简单易行的预测评估工具，但其评估仍存在较大的主观性。
因此，ACR对大量SSc患者的临床数据进行了回顾性评估，选出了16个预后变量。
其中，mRSS仍为最重要的变量，其次包括FVC、医生及患者的全身评估、HAQ DI等指标。基于此，提出了ACR CRISS（系统性硬化综合反应指数）标准用于硬皮病的综合评估。
CRISS评分采用两步法，通过公式计算得出积分。
在SSc的治疗方面，主流仍为抗炎及免疫抑制，以及抗纤维化治疗和自体干细胞移植。
免疫抑制药物包括糖皮质激素、霉酚酸酯及环磷酰胺，针对B细胞的单克隆抗体（如belimumab、rituximab）及T细胞（如abatacept）也被广泛应用。
抗炎药物包括tocilizumab、nintedanib等，而抗纤维化药物主要涉及TGF-β抑制剂（如Fresolimumab、metelimumab）及lenabasum。
近年来，CAR-T、CAR-NK及TCE等新疗法逐渐受到关注。
尽管列出了一系列新药，SSc的注册研究仍然以难度著称，主要归因于其高度的异质性。
以focuSSced研究为例，该研究评估了toxilizumab与安慰剂在dcSSc患者中的疗效，随机纳入212例患者，诊断时间<60个月，mRSS评分为10-35分。
研究主要终点为48周mRSS，次要终点包括FVC%、治疗失败及患者/医生报告的终点。
主要终点分别为-4.4和-6.1，p=0.10，未达到统计学差异。
其他相关指标显示，基于ACR-CRISS的基线增加概率分别为39%和53%，p=0.04。
RESOLVE-1研究则评估了Lenabasum与安慰剂联合背景免疫抑制剂治疗dcSSc的效果。
纳入365例患者，分别接受20mg、5mg剂量及安慰剂，主要终点为52周ACR-CRISS。
结果同样未达到主要终点的统计学差异，52周CRISS分别为0.888、0.827及0.887（p=0.492, 0.3486），mRSS分别为-6.7、-7.1及-8.1（p=0.1183, 0.5036）。
在SSc的治疗中，CAR-T和TCE已显示出初步的积极数据。
例如，一名35岁女性患者，于2022年10月首次就诊，表现为雷诺现象、手指肿胀及化脓性溃疡，抗核抗体（1:6400）及Scl70阳性。
2022年12月，由于计划怀孕，患者接受羟氯喹和口服激素治疗，病情相对稳定至2023年7月。
2023年秋，患者抱怨手脚小关节及手腕明显疼痛，手脚皮肤僵硬。2023年11月，疾病进展，硫唑嘌呤被改为霉酚酸酯。
2023年12月底，病情加重，无法再穿上衣服。
2023年12月，患者首次接受Blinatumomab治疗，连续输注9µg/d共5天，4周后进行第二个周期，剂量为9µg/d共5天；第二周期开始4周后，进行第三个周期5天治疗，剂量增加至28µg/d；3周后，第四周期为28µg/d共10天。
经过TCE治疗后，患者耐受性良好，CRP暂时升高，无CRS。
外周血B细胞在第1天迅速耗竭，外周T细胞在第1天也显著减少，影响CD8-T细胞，但可迅速恢复至正常值。
输注两天后，患者报告症状总体改善（手指、颈部活动能力增强，皮肤敏感性降低）。三周后，手和手指的活动能力增强，前臂皮肤变得更加柔软。
B细胞在第2、3、4个周期开始治疗后均出现迅速下降，T细胞、T细胞亚群及ANC等指标也发生变化，无CRS发生。
经过四个周期的治疗，雷诺现象明显改善，关节无问题，皮肤无灼烧感，胸部皮肤无紧张感，手臂活动不受限制，颈部活动无限制，吞咽无困难。
自体及异基因CD19-CAR-T治疗SSc均已显示出良好的疗效结果。
