2024年8月1日，Adaptimmune宣布其TCR-T疗法Tecelra获FDA批准上市用于二线治疗滑膜肉瘤成人患者，肿瘤表达MAGEA-4且HLA-A*02阳性。
Tecelra是全球首款获批上市的实体瘤T细胞疗法，tecelra的获批标志着细胞治疗实体肿瘤领域的重要进展。
批准是基于II期SPEARHEAD-1研究队列1的数据。
研究纳入52例3L+滑膜肉瘤患者（n=44）和黏液样/圆细胞型脂肪肉瘤患者（n=8），主要终点是ORR。
中位随访32.6个月，ORR为39%（17/44），中位缓解持续时间（DOR）为11.6个月，中位OS尚未达到，中位PFS为3.8个月。
71%（37/52）的患者出现了CRS，最常见的3级或以上不良事件是血细胞计数减少。
重要的是，这些TCR-T细胞的体内扩增和存续时间都很长。
Tecelra的批准不仅为滑膜肉瘤患者提供了新的治疗选择，更为细胞治疗在实体肿瘤中的应用开辟了新的可能性。
与血液肿瘤相比，细胞治疗实体肿瘤面临诸多挑战，主要包括抗原选择的困难、细胞进入肿瘤微环境的障碍，以及细胞在低氧的肿瘤微环境中难以发挥抗肿瘤效应等问题。
Tecelra的成功说明这三个问题都可以部分解决。
首先，优质靶点如BCMA和CD19在AML及实体肿瘤中难以找到，主要原因在于无法耐受的on-target off-tumor效应以及细胞膜表面抗原选择的局限性。
Tecelra的靶点MAGE是一种癌睾抗原，仅在睾丸、胎盘和肿瘤细胞中表达，具有高度特异性。
在Tecelra的临床研究中，除了常见的CRS等毒性反应外，并未发现特别严重的潜在off-tumor效应。MAGE至少证明了存在合理的实体肿瘤抗原可用于细胞治疗。
其他癌睾抗原如NY-ESO-1等也具有潜在价值。
此外，病毒抗原、neoantigen、过表达抗原和分化抗原等类型的抗原也可能成为实体肿瘤中的抗原选择。
其次，细胞如何有效进入实体肿瘤内部是一个关键问题。
与血液肿瘤的广泛分布不同，实体肿瘤的肿瘤微环境（TME）是导致肿瘤免疫逃逸的主要因素之一。
要使细胞能够杀灭实体肿瘤，首先必须确保这些细胞能够进入TME。
TME可分为三种类型：炎症型、免疫沙漠型和免疫隔离型。
以炎症型为例，使用PD-1抑制剂可以消除PD-1与PD-L1之间的相互作用，从而恢复效应T细胞的功能，继续发挥抗肿瘤效应。
炎症型TME是PD-1类药物取得成功的基础，尤其是在PD-L1高表达的人群中。
如果PD-L1呈阴性，可能是由于活检部位的TME不是炎症型，或取材部位的代表性不足。
对于免疫沙漠型和隔离型TME，PD-1抗体无法进入，或TME中缺乏免疫相关的微环境。
在这些肿瘤中，细胞发挥强大抗肿瘤效应的难度较大。
Tecelra的获批表明，在滑膜肉瘤的TME中，这些细胞能够有效进入，至少在有效患者中。
当然，除了滑膜肉瘤，其他类似的肿瘤类型也可能存在。就临床开发而言，越是热门的肿瘤，开发难度越大。
最后，Tecelra在低氧和免疫抑制的TME中展现了其抗肿瘤的能力。
在临床研究中，Tecelra在攻克实体肿瘤方面的潜力尚待进一步验证。
然而，通过选择合适的抗原和优化细胞生产开发流程，未来有望获得更多的批准产品，尤其是针对现有治疗手段匮乏的肿瘤患者，如KRAS基因、EGFR，治疗胰腺癌等。
