2021年美国血液学年会

文摘健康 2021-11-08 18:38

总结值得关注的热点：1. 维奈克拉有望重构AML的治疗新模式；2. HR-MDS中，CR率究竟能否转化为生存获益，答案尚不知晓，但IWG 2006标准急需更新了；3. CD3*CD20的开发进入CRS管理和联合治疗的探索阶段；4. Asciminib的NDA基本确定，而一线CP-CML的研究设计存在风险；5. 以CELMoD为代表的全新药物发现模式。

药物研发应以临床价值为导向。

自2017年至今，急性髓系白血病（AML），已有数个新药获批，尽管如此，化疗联合异基因造血干细胞移植仍然是AML的标准治疗。

在此背景下，我们认识到AML的医学需求（或可体现的临床价值）在于，

1. 精准医学指导下，进一步优化一线治疗方案，提高患者生存时间和生活质量；

2. 为不能耐受常规治疗的患者提供有效可耐受的治疗手段；

3. 对一切创新的欢迎，包括不限于CAR-T，双抗，CAR-NK等。值得一提的是，FDA在2020年8月发布AML药物研发指导规范，对于AML新药的适应症包括三类：初发、晚期复发（CR>6个月）、早期复发或难治。

实际案例中，我们应综合考虑上述分类方法，其本质是一样的。在一项未来AML新药的市场分析中（下图），最值得关注的是BCL-2和FLT-3。

BCL-2的代表性药物是Venetoclax（VEN），2021年10月的FDA说明书中的适应症为：1. 成人CLL或SLL，2. 联合AZA或地西他滨或低剂量阿糖胞苷用于初发老年（>75岁）或无法耐受常规化疗的AML患者。

2021年ASH，Venetoclax临床数据更新占据大量篇幅，横夸髓系、NHL和骨髓瘤。目前应用中，VEN两药联合是主要方向（阿糖胞苷、AZA、地西他滨、CD20抗体等）。

相比AZA单药治疗的AML，联合VEN对于那些遗传学高危患者（如TP53突变）也有更好的疗效，一项综合分析来自不同研究的数据（Abstract 224），546例患者（VEN+AZA为353；AZA为145），在高危遗传背景下，

1）TP53野生型：治疗CR/CRi分别为70%和23%，中位DOR为18.37个月和8.51个月，中位OS为23.4个月和11.3个月；

2）TP53突变型：CR/CRi分别为41%和17%，OS为5.17和4.9个月。高危遗传背景患者，TP53野生型对于VEN+AZA的获益明显，而值得考虑的是，TP53突变型患者，联合治疗似乎只提高了CR率但又会很快丢到，导致没有生存获益。

两药联合，先说说VEN联合AZA。一项来自FlatironHealth数据库的美国真实世界数据（Abstract 795），对比2017年至2021年，初发AML患者接受CPX-351（N=219）和VEN联合AZA（N=440），中位OS分别为13个月和11个月（HR，0.87），进一步统计分析，两种治疗方案也并无明显差别。

Abstract 32也进行了类似对比，211例患者接受CPX-351，226为VEN联合AZA，两组CR/CRi接近但OS存在差别，分别为17.3个月和11.1个月，而CPX-351的OS获益多来源于随后的移植。在abstract 33中有相似发现，188例AML-MRC（70%）和t-AML（29%），CR/CRi为47%，1-y OS为64%，其中62%患者后续接受移植，1y OS为73%。

VEN联合阿糖胞苷。一项临床二期研究（Abstract 367），60例初发AML患者接受治疗，中位年龄68岁，CRc率为93%，其中CR为80%，CRi为13%，中位随访20.4个月，DOR未达到。预估12和24个月的OS为71.5%和60.4%。

尽管CPX-351只获批特定AML人群（t-AML或AML-MRC），但实际使用范围更广。AZA或小剂量阿糖胞苷以往仅仅作为挽救性措施，用于不耐受化疗的AML患者，随着VEN加入，联合治疗的疗效得到显著提升，留给我们的问题是：

1. AML会不会进入无化疗时代，三药联合是否可行？

2. 对于极高危AML或复发患者，哪些三药联合可能有效？

首先，abstract 798报道了三药联合（VEN+AZA+FLT3i）治疗初发老年FLT3m AML患者数据，27例患者接受治疗，其中CR/CRi占93%，FLT3-PCR和MFC阴性率为96%和83%，中位OS未达到，相比两药联合（N=60）在多个方面均有明显改善。结果为将来三药联合注册研究提供了信心。

另外，abstract 696报告一项临床1/2期数据，26例AML患者（11初发，15复发）接受三药联合（AZA+VEN+Gilteritinib），其中初发AML患者CR/CRi为82%，复发患者CR/CRi为27%，耐受性良好。

顺着此思路，当然也可以联合IDH1/2，只是人群较小；而另一方面，免疫肿瘤也不容忽视。

联合作用于巨噬细胞的CD47，magrolimab报告（abstract 371）其临床1b/2数据，2020年8月至2021年7月，38例AML患者接受治疗，其中初发17例，复发21例（VEN失败13例），结果参考下图。特别值得一提的是，7/8例初发AML中存在TP53突变，但CR/CRi却达100%，MRD阴性率为57%，5例患者全部进入移植且都存活。

因此，magrolimab的临床三期研究，除了HR-MDS外现已进入AML，针对TP53突变AML（ENHANCE-2），以及联合VEN+AZA用于不耐受化疗AML（ENHANCE-3）。

CD70是一个有些年份的靶点。Cusatuzumab是一个CD70的抗体，在报道的临床1b期研究中（Abstract 369），Cusatuzumab联合VEN和AZA治疗初发不耐受AML患者，总的CR率大约为80%。

再谈谈FLT3，尽管Midostaurin是2017年第一个获批的AML新药，因30%左右的突变率，其应用场景相比VEN较为有限。

可关注两个方面，首先是AML细胞外的FLT3能否作为治疗靶点？相比胞内ITD/TKD的突变，细胞外的FLT3约占70-80%，通过ADC、CD3-FLT3或CAR-T是有可能成药的，目前尚未有数据，拭目以待。

第二方面是现有FLT3i的进展。Abstract 695分析COMMODORE数据，对于复发FLT3突变AML患者接受Gilteritinib（N=116）和挽救性化疗（N=118），1年OS为33.3%和23.2%，CRc为50%和20.3%。

随着VEN的开发，AML的治疗可能会发生很大改变。未来或许有两套治疗模式：1. 以传统化疗联合移植为主线；2. 以VEN联合为主线。而后者应用场景将更为个体化，对于一般情况差的老年人，VEN联合AZA；存在高危因素（TP53）患者，三药联合或许是更好选择。

骨髓增生异常综合征（MDS）是一类异质性很大的血液肿瘤，疾病主要矛盾为造血衰竭和向急性髓系白血病（AML）转化风险。因此，对于主要矛盾为造血衰竭的低危MDS，改善造血是主要治疗目标，而对于高危型MDS（HR-MDS），如何获得CR或OS是主要方向。

还记得去年文章中我提到过三个值得关注的点：CD47抗体、BCL-2以及Pevonedistat。

遗憾的是，本以为成功性较大的Pevonedistat并未达到三期研究主要终点EFS。Abstract 242介绍了PANTHER研究，Pevonedistat联合AZA对比AZA单药，治疗HR-MDS/CMML/20-30%blast AML）患者，研究入组454例患者（联合227，单药227），HR-MDS为324例，AML103例，CMML为27例。

研究主要终点EFS定义为进展至AML或死亡。研究结果尚未公布，但遗憾的是TAKEDA在九月初已宣布研究失败的消息。

回顾Pevonedistat二期研究（与三期患者构成类似），联合的CR率提高，大约67例HR-MDS患者，CR分别为51.7%（联合AZA）和26.7%（单药AZA），中位OS分别为23.9和19.1个月，EFS为20.2和14.8个月。总体人群（N=120）的OS为21.8个月和19个月，EFS为21个月和16.6个月。

作为反思，以AZA等HMA类药物治疗下的HR-MDS，对治疗的期待是维持疾病稳定、改善造血功能、延长生命。而单药AZA治疗的CR率往往很低，平均15%，如算上血液学改善则这一比例会明显提高（60-70%）。

那么，CR是什么？CR包括骨髓的缓解状态、以及连续且基本正常的血常规（2000年标准是连续8周正常，2006标准为4周）。

很显然，CR具有明确的临床价值，骨髓缓解意味肿瘤负荷降低，血象的连续正常则是明确的临床获益。然而尚未回答的问题是，CR究竟按何种比例转化为生存获益，CR有多持久，CR在今天是否仍然可靠？

PANTHER的失败不能完全否认CR与OS/EFS之间的相关性，因为在二期研究中，CR也并非线性转化为临床获益，样本量不足可能是失败原因之一，其次是CR的持久性以及不同遗传背景的HR-MDS可能会对结果造成偏倚。

我们目前用的IWG 2006是15年前的，随着新药陆续到来，这一标准作为替代终点的可靠性，需要进一步改进了。

第二个关注的靶点是BCL-2，代表药物仍然是Venetoclax（VEN），abstract 536评估VEN联合HMA（去甲基化药物）治疗HR-MDS的真实世界数据，1193例患者中1158例接受HMA单药（1027为AZA，131为地西他滨；35为VEN联合HMA）。

联合对比HMA单药，其ORR（包括血液学改善HI）分别为77%和40%，CR为34% vs. 13%；AML转化率分别为23% vs. 37%，OS为21（11-32）个月和20（19-22）个月（P=0.86）。对于后续移植的HR-MDS患者（N=269），以联合或单药HMA的患者的2年OS分别为91%和51%。

Abstract 241为一项临床1b期研究，评估VEN联合AZA治疗HR-MDS的分子学反应情况，78例患者入组，51例为RP2D治疗。全部人群的CR为40%，mCR为40%。患者常见分子学异常包括预后较差的TP53（占比26%，CR+CRm为83%，后同），ASXL1（24%，82%），U2AF1（17%，71%），RUNX1（15%）。

谈到这里，一定会担心目前正在进行的CD47（magrolimab）的三期研究，联合AZA对比AZA单药用于HR-MDS。在临床1期研究中，联合治疗的CR达到42-56%。参考AZA单药的历史数据，以CR为主要终点的样本量大约180-190例即可。

然而今年初FDA要求Gilead选择CR和OS双终点，因此样本量也增加到520例。

由于PANTHER研究失败，多少给该研究带来一些顾虑。CR究竟能否转化为OS?!! 我认为该研究成功的可能性还是比较大：研究的样本量大（>500）、只纳入HR-MDS，CR是主要终点之一（尽管不清楚和OS的alpha分配），以及盲态设计（尽管贫血有助于破盲）。

除了几个热门靶点，已经在AML获得成功的IDH1/2抑制剂可以用于HR-MDS。Abstract 62报告Ivosidenib联合AZA，CR率为46%（12/26）；abstract 63为enasidenib联合AZA，CR率为55%（6/10）。

除了新药进展外，对于MDS的预后分层，通常采用的是IPSS（骨髓原始细胞、染色体核型和血细胞减少），随着分子生物学发展，分子分层势必成为趋势。Abstract 61提出IPSS-M预后积分系统，M指的是molecular，2957例患者标本中检测124个基因的9339个驱动点突变，最后采纳38个基因突变进行预后分层，相比IPSS-R更具连续性、可解释和可重复性。

再聊聊慢性髓性白血病（CML），20年前，伊马替尼彻底改变了CML患者命运，把CML从致死性疾病变成一种可控的慢性病，伊马替尼后，一系列TKI陆续上市已超10年，目前的治疗已基本满足患者的医学需求。

接受标准化TKI治疗，CP-CML患者的长期生存率达90%以上，生存之后，“停药不复发”就是治疗的下一个重点目标。

去年的文章中我们提到诺华开发的asciminib，这是一款针对Abl激酶的抑制剂，与其他TKI不同的是其别构体的结合方式，asciminib可以把Bcr-Abl激酶锁定在非活性的构象，可抑制包括T315I在内的所有突变。

这种别构抑制在最近几年小分子药物的研发中异军突起，特别值得一提的是KrasG12C抑制剂，因为空间构象结合位点问题，目前所有的药物都是别构体，非传统ATP激酶竞争。

更新去年的LBA4报告，abstract 310对比asciminib和bosutinib治疗超过2线失败的晚期CML患者，入组233例患者接受2：1随机分组，两组24周MMR（主要终点）分别为25.5% vs.13.2%，48周更新数据为33.2%和18.6%，结果具有连续性。

Asciminib即将进入一线研究，终点为MMR，对照组为医生选择的其他TKI，这样的研究设计多少有些风险，毕竟二代TKI的MMR已经很高。

由于癌症治疗的迫切性以及同类产品的激烈竞争，药物早期剂量爬坡时往往采用比较快的方法，FDA也基本接受。比如快速滴定、rolling six、mTPI等后可快速获得RP2D，之后进入RP2D队列扩增。然而，留下来的问题是，上述的RP2D是否是最完美的答案，还是90分的结果？

因此，最近1-2年FDA重申对剂量探索的更严格要求，必要时在pivotal研究前必须完成剂量随机，要求的RP2D选择依据，不仅来源于MTD、安全性、PK，也包括有效性。

一个标志性的事件是FDA对Sotorasib获批后的剂量（960mg poQD）提出探索更低剂量的要求，而对于已经上市多年的药物，abstract 631介绍了达沙替尼50mg vs. 100mg QD的临床研究，入组233例患者，分别为83和150例，中位随访60个月，12个月的MMR为82%和75%，累计MMR 4.0，4.5和CMR在两组中分别为63% vs 43%，53% vs 36%，46% vs 33%，胸腔积液发生率为6%和12%。看起来50mg剂量已经足够。

顺着CML，来到另一类常见骨髓增殖性疾病，骨髓纤维化（MF）。MF包括三种，原发性MF（PMF）占大多数，其他为转化自PV/ET。JAK-STAT通路参与MF的致病，Jak2i因此成为创新治疗的基础疗法（JAK包括四种：JAK1,2,3和tyk2，后者用于治疗免疫性疾病），目前FDA获批的Jaki2有两种，芦可替尼和fedratinib。

但由于JAK-STAT通路也参与造血，因此此类药物面临剂量递增天花板的尴尬。鉴于此，针对Jak2i疗效评估既非OS也非细胞学治疗反应，而是脾脏缩小的比例，作为替代终点反应临床获益（生存时间和症状改善）。为进一步提高疗效，克服剂量天花板，联合治疗成为MF的新药研究方向之一。

CPI-0610是一类BET抑制剂，联合芦可替尼的MANIFEST临床二期研究取得不错的结果，目前正在进行三期研究，有较大成功的可能性，今年的更新很少。

髓系肿瘤后，接下来看看淋巴系。先说淋巴瘤，分为霍奇金（HL，占8-10%）和非霍奇金（NHL，占90%），后者又分为B（70%）和T（20%）NHL。随着不断出现的新的治疗手段，淋巴瘤的预后已经大幅改善。HL主要治疗包括ABVD方案、PD-1抑制剂和CD30 ADC，超过90%的HL（经典型）有良好的预后。相对来说，T-NHL的预后较差，主要分为外周T（5%）和NK/T淋巴瘤（5%），目前的治疗手段还局限于化疗和表观遗传学药物（HDAC）。

B系NHL是新药开发最多的疾病种类，原因之一是相对容易找到B系的治疗靶点，CD20、CD19、BTK等。除了病理学分类外，临床上比较常见的分类根据疾病特征大致分为侵袭性（DLBCL40%；MCL 5%）和惰性（FL 8-15%；MZL5-10%；SLL/CLL 5%），目前的治疗手段包括R-CHOP、BTKi、R-chemo、CD3*CD20，自体移植，CAR-T/NK等。

尽管纷繁复杂，但临床研究的关注点在于，以DLBCL为代表的侵袭性淋巴瘤：1. 现有方案为基础的个体化治疗，进一步提高治愈患者的比例（精准分层治疗），2. 提供无化疗选择（R2），3. 有效并可耐受的挽救性治疗（CAR-T/NK）。以FL和MZL为代表的惰性淋巴瘤，由于不可治愈性，方向是：1. 安全有效的无化疗方案（R2，CD3*CD20）；2. 挽救性治疗手段（CAR-T/NK）。

具体关注CD3*CD20双特异性单克隆抗体，以及R2（瑞复美+美罗华）的扩大应用。

CD3*CD20类药物毫无疑问会成为治疗B-NHL的重要武器，但目前针对所有同类药物都有两大问题要处理：CRS和联合。

再生元公司的odronextmab今年未更新数据，参考2020年数据，单药治疗晚期FL患者ORR为92.9%，疗效持久性超过40个月。DLBCL患者的CR率为60%，DOR超过2年。该产品目前正在中国进行患者招募，有兴趣请关注。

Genmab和Abbvie共同开发的CD3*CD20产品epcoritamab也没有口头报告。

对于CRS的管理，其目标是管控3级及以上事件的发生。具体手段可以：1. 通过剂量递增方式，增加糖皮质激素等预处理手段；2. 给药前使用CD20，降低B细胞比例，降低双抗的RO占领。

在这方面，罗氏有两个同类CD20*CD3产品：mosunetuzumab（1：1）和glofitamab（2：1 format）。Abstract 128介绍glofitamab的数据，探索联合obinutuzumab治疗晚期复发难治FL，研究分为两组：单药组使用obinutuzumab（1000mg）于glofitamab给药前7天一次，而后glofi剂量递增，联合组为从C2D1开始，每21天一次obinutuzumab（1000mg）直到12个周期。

53例患者接受单药（2.5/10/16mg,n=3; 2.5/10/30mg, n=21; 0.5/2.5/10/30mg, n=29），联合组19例（2.5/10/30mg）。疗效方面，ORR分别为81%（n=43）和100%（n=19），CR为70%（n =37）和73.3%（n =14）。

大部分患者都发生了CRS，但基本都是1-2级。单药组仅1例患者为3级CRS，联合组无3级CRS。其中，tocilizumab的使用比例为22.9%和33.3%。神经毒性全部都是1-2级，报告26例（16单药，10联合）。

Glofitamab用于BTKi治疗失败后的MCL（abstract 130），29例患者接受治疗，21例疗效可评估患者ORR为81%，CR为66.7%。CRS发生率为58.6%，IRR为24.1%，所有CRS均为1-2级，除1例4级CRS（患者后因心肺功能不全死亡，死亡时CRS持续）。

相对来说，CRS在不同给药中的发生率不同（发生时间和持续时间为给药后16.8小时和38.8小时）：obinutuzumab2000mg + 剂量递增（47.4%），obinutuzumab 1000mg + 剂量递增（71.4%）和obinutuzumab1000mg + 固定剂量（100%）。原因可能在于MCL相比其他B-NHL有两倍的obinutuzumab清除率，更高的剂量可能必要。

Glofitamab报告了另一项联合治疗（abstract 525），联合Polatuzumab Vedotin（POLA）治疗RR-DLBCL的1b/2期数据。给药方式为：obinutuzumab1000mg（-7天），剂量递增（SUD）C1D1/D8/15，从C2D1开始治疗剂量联合POLA1.8mg/kg C1D2，而后每个周期第一天直到第6周期，主要终点为联合治疗的RP2D。

至2021年6月，44例患者接受治疗，CRS发生率为55%（23/42），无3级CRS报道。7例2级CRS患者，5例接受雅美罗和补液处理低血压，4例给予低流量吸氧。

聊聊CRS，与T细胞相关的治疗CRS发生较为常见（包括CAR-T），大致过程为：

1）病理生理诱因导致循环内细胞因子大量释放；

2）血管通透性改变，发生血压下降、低氧血症；

3）细胞因子持续释放，导致多器官功能衰竭，最后发生死亡。因此，CRS的处理首先应尽最大可能，科学地减少严重病例的发生，对症支持治疗（吸氧、提高血压），清除细胞因子（糖皮质激素去除细胞因子工厂，而IL-6抑制剂清除流离细胞因子）。

CRS不可怕，管理需优化。

Mosunetuzumab更新单药治疗RR-FL的关键1/2期数据（Abstract 127），RP2D为1/2/60/30mg（C1 Day[D]1: 1mg; C1D8: 2mg; C1D15 and C2D1: 60mg; D1 C3+: 30mg），入组90例3L+FL患者，中位年龄60岁，ORR和CR为78.9%和57.8%，中位至反应时间为1.4个月，中位PFS为17.9个月。CRS发生率为44.4%（G1 25.6%；G2 16.7%，G3 1例，G4 1例），在发生CRS的40例患者中，7例使用雅美罗，9例使用激素，所有患者均在3天（中位）恢复。

Mosunetuzumab联合来那度胺治疗RR-FL的1b期数据（Abstract 129），给药方法为：第一周期剂量递增（C1D1 1mg，C1D8 2mg，C1D15 30mg），来那度胺（20mg 口服，D1-21天）从第2周期开始到12周期。至2021年5月底，27例患者入组，CRS发生率为30%，均为1-2级，CRS发生在C1D1-C1D7之间，仅2例发生在第二周期。中位到CRS的时间为1天，中位CRS持续时间3（2-5）天。患者ORR为92%，CR为77%。

Mosunetuzumab的第三个研究是联合PolatuzumabVedotin（POLA）的临床1b/2期研究（abstract 533）治疗RR-侵袭性B-NHL，给药方式为每周期21天，POLA 1.8mg/kg每周期（1-6）第1天，Mosunetuzumab剂量递增方式与其他相似。63例患者接受治疗，60例可评估中，ORR为65%，CR为48%。CRS的发生率为18%，均为1-2级且全部发生在第1周期，中位发生时间为给药后1天。

除CD3*CD20外，另外一个值得关注的是R2（Revlimid+Rituximab）的应用。Augment研究确立了R2作为二线FL的标准疗法，那么除了FL/MZL外，还有哪些患者可以获益于此呢。

Abstract 305是一项FIL的临床研究，评估R2作为一线治疗老年DLBCL患者，入组68例患者，中位年龄83岁（70-91），73%为III/IV级，IPI 3-5分占57%。至分析时，26例患者获得治疗反应（ORR为41%，13 CR，13 PR），中位随访17个月，12个月的OS和PFS为69%和55%。尽管20%左右的CR率很难说非常好，但对于老年不能耐受R-CHOP的患者来说，这毕竟是个选择。

R2作为维持治疗，对比Rituximab单药维持，用于一线免疫化疗后的MCL（Abstract 379），研究入组624例患者，620随机接受诱导，514有治疗反应（ORR 87%，CR 41%），随后495例患者随机进行维持治疗。中位随访2.1年观察到182例PFS事件，R2 vs. R有更长的PFS（p=0.0003），2年PFS（主要终点）为76.6% vs.60.8%，2y-OS为87.3% vs.85.8%。

R2的第三项研究为MAGNIFY的后续报告（Abstract 812），用于复发后的惰性NHL。

惰性淋巴瘤本身不是独立的病理类型，在临床研究里，不同监管部门的态度可能是不一致的，需要注意，EMA反对将FL和MZL合并成一种疾病进行统计分析。

对于低肿瘤负荷的初发FL，能否降低美罗华的使用也是研究的关注点，Abstract 815对比不同美罗华给药方式。FL患者在接受R 375mg/m2*周共4周后，有治疗反应者分为维持美罗华组（MR，单剂量R/三月）或反复美罗华组（RR，复发时给予R每周*4），以往的报告认为两组预后相似，但RR组明显给药剂量更少值得推荐。

随着长达10年的随访，384例患者，CR或PR为71%（289例），后随机为MR组（146）和RR（143）组。中位随访3.8年，至治疗失败时间分别为3.9年和3.6年，无差别。随访中位8.7年，7年时，两组仍保持缓解状态的比例为83%和63%，10年时数字变成66%和30%。

因此，随着随访时间的大幅延长，低肿瘤负荷FL患者在获得缓解后，应推荐美罗华维持治疗，而非复发后重新治疗，可以延缓患者疾病进展的时间。

DLBCL是占比最大的一类B-NHL，现有标准R-CHOP治疗可使>50%患者获得长期生存，但仍有部分患者出现难治或复发。然而，过去20年里挑战R-CHOP的一线地位的三期研究大多以失败告终，包括来那度胺，依鲁替尼，obinutuzumab等。

一线研究设计的关键是找到对R-CHOP反应差的人群，例如ABC或non-GCB，同时考虑IPI评分较高者。

值得高兴的是，今年8月，罗氏宣布POLARIX取得成功，一项国际多中心随机双盲三期研究，对比R-CHOPvs. POLA联合R-CHP治疗初发DLBCL患者，入组879例患者，主要终点为研究者评估的PFS。2021年ASH未报告具体数据，拭目以待。

DLBCL中的其他研究不再细述，下图供参考。

多发性骨髓瘤（MM）经过十多年的发展，已形成较为稳定的治疗格局，预后大为改观，中位OS可以超过10年，MM作为一种老年性疾病，尽管仍不可治愈，但相比上世纪末的治疗，如今已发生巨大变革。

回顾现在的治疗选项包括：化疗（烷化剂、蒽环类）、糖皮质激素、蛋白酶体抑制剂（PIs：bortezomib,carfilzomib，ixazomib）、免疫调节剂（IMiDs，thalidomide,lenalidomide, pomalidomide）、组蛋白乙酰化抑制剂（panobinostat）、单克隆抗体（elotuzumab，daratumumab，isatuximab）、ADC类药物（belantamabmafodotin）、核输出抑制剂（selinexor）、自体干细胞移植。在研类型包括CAR-T/NK细胞疗法。

尽管国外自体移植比例差不多40%-50%，但我国有报道的数据仅占14%。尽管治疗方案纷繁复杂，但治疗的大体方向是类似的：PIs和IMiDs和激素，联合单克隆抗体作为诱导治疗，再选择2-3类药物作为巩固治疗，有无自体移植后，进入维持阶段。

以往来那度胺单药2年维持是比较常用的手段，目前也有报道联合使用CD38单抗、或者口服PIs作为维持。当患者疾病复发后，则仍然使用上述不同类型的药物进行组合，参考指南给予治疗。

作为药物研发者，关注的方向有3个：1. 以BCMA-或GPRC5D-为靶点的药物开发（CAR-T、双抗或ADC类）；2. 以CELMoD为代表的新一代药物开发模式；3. 任何新的治疗方案或成功的三期研究。

Abstract 160报告了REGN5458（CD3*BCMA）的FIH临床1/2期数据，至2021年6月，68例患者接受治疗包括剂量递增（3-400mg），中位年龄64岁，中位治疗失败线为5线。数据方面，CRS发生率为38.2%，全部为1-2级，未报到3级CRS；在96和200mg剂量水平，ORR为73.3%（11/15），所有剂量水平中，92.6%的有治疗反应者获得VGPR、48.1%获得CR或sCR。结果支持进一步产品开发。

Abstract 895报道elranatamab（BCMA*CD3，皮下给药）双抗治疗RRMM的Magnetismm-1研究，入组58例患者，CRS占83%（无大于G2的CRS），ORR为70%，CR/sCR为30%，在RP2D剂量下给药的ORR为83%。

Abstract 161报道Talquetamab（GPRC5D*CD3）双抗联合daratumumab治疗RRMM的临床数据，23例患者接受治疗，CRS发生率为34.8%（全部为1/2级），中位至CRS时间为2.5天，持续2天。

Abstract 896是Teclistamab（BCMA*CD3）治疗RRMM，入组159例患者，CRS发生率为67%（1-2级占99%，仅1例患者出现3级CRS），ORR为65%。

Abstract 900为TNB-383B（BCMA*CD3）治疗RRMM，入组103例患者，CRS发生率为52%，1例患者出现3级CRS，ORR为79%，CR为29%。

无论MM还是B-NHL，几乎所有以CD3为靶点的T cell engager疗法几乎都出现了CRS，但管理严重CRS的发生是药物开发的重点之一。

Isatuximab（CD38）的临床三期研究GMMG-HD7研究结果（abstract 463），对比是否Isatuximab联合RVD治疗NDMM患者，入组662例患者1:1分组，两组（RVD vs.RVD+Isa）的主要终点MRD阴性率为35.6% vs. 50.1%（P<0.001）。

研究取得阳性结果，再次证明CD38抗体的有效性，更有意思的是主要终点的选择。以往几乎所有的MM的主要终点都是PFS，这是第一次，以MRD作为主要终点，值得我们学习。我想应该可以用在AML的药物设计中，作为第一个主要终点支持批准，EFS/OS作为第二个。

CD38单抗Daratumumab作为一线治疗的随访数据来自GRIFFIN研究（Abstract 79），对比daratumumab联合RVd vs.RVd，1：1入组207例NDMM患者，主要终点为sCR，两组比例分别为66% vs. 47.4%（P=0.0096），MRD阴性率分别为64.4% vs.30.1%。这一结果与上述结论相似

选择Rd作为自体移植后的维持疗法，是否应该加上ixazomib？问题再GEM2014MAIN研究中得到解释（Abstract 466），这是一项三期研究，1：1入组232例患者，中位随访56个月，两组的PFS没有任何差别，P=0.785。

BELLINI研究的最终OS报告（Abstract 84），对比venetoclax或安慰剂联合Vd方案用于RRMM患者，2：1随机入组291例患者，结果请参考下图。研究认为venetoclax相比安慰剂可以延长患者的PFS时间但伴随毒性反应更高，对于某些分子学亚组效果更好。

CELMoD是一种全新的药物作用模式，通过蛋白降解发生治疗疾病的作用。以往的药物开发从疾病开发、先发现靶点再针对靶点进行药物开发。

而CELMoD类的开发顺序是先筛选出针对靶点的化合物，然后再发现他们降解的蛋白靶点，最后找到这些靶点相关的疾病。CELMoD是Celgene公司顺着IMiDs的开发经验，结合全新的药物开发模式打造出来，作用靶点仍然是E3泛素连接酶CRBN。

Iberdomide（CC-220）是此类药物代表之一（abstract 162），再CC-220-MM-001研究中，联合地塞米松用于RRMM，研究入组107例患者，中位年龄64岁，前述失败线数为6线。ORR为26.2%，中位反应持续时间为7个月，中位PFS为3个月，中位OS为11.2个月。

英勇向前

to be a good drug developer