系统性红斑狼疮（SLE）是一种常见的系统性自身免疫性疾病（AID），其发病机制复杂，目前临床上尚无治愈方案，患者常在缓解与复发之间反复。
SLE的治疗仍然属于达标治疗（Treat-to-Target），即通过最佳策略使患者的病情达到设定的治疗目标。
例如，SLE治疗的短期目标包括控制疾病活动、改善临床症状，实现临床缓解；长期目标则是预防和减少疾病复发，降低药物不良反应的发生率，防止和控制由疾病引起的器官损害。
SLE新药研发的失败率高，成功案例较少。
核心问题可能在于SLE缺乏强相关性的因变量和自变量，发病机制复杂，影响的器官多样，临床评估标准也不统一。
发病机制复杂：目前尚无针对特定人群的富集策略，治疗策略通常基于对疾病的一般理解，例如针对活化的I型干扰素通路（Anifrolumab）、产生自身抗体的记忆性B细胞（Belimumab、CAR-T）等。
影响的器官多样：在新药临床试验中，SLE的诊断通常根据肾脏和中枢神经系统的受累情况进行分类，排除狼疮脑病是因为其预后较差。
患者的疾病活动度通常通过SLEDAI-2K来选择具有一定活动度的患者。
在临床三期研究中，分层的主要因素包括SLEDAI评分（例如，6-9分vs. ≥10分）、尿蛋白浓度（<2g/24h vs. ≥2g/24h）、I型干扰素活性（仅Anifrolumab）、背景激素用量（<10mg/d或≥10mg/d）。
临床评估标准不统一：SLE临床试验中最常用的主要终点包括SRI-4、LLDAS、DORIS和BICLA。
SRI-4：最早用于Belimumab的关键临床研究中，包括1）SLEDAI下降≥4分；2）没有出现新的基于BILAG-2004的某个器官的活动度；3）PGA增加<0.3（0-3分）。
LLDAS：狼疮低疾病活动度状态，包括1）SLEDAI≤4分且没有主要器官的活动证据（CNS、肾脏、心肺、血管、发热），无溶血性贫血和胃肠道问题；2）没有新发的狼疮活动证据；3）PGA≤1（0-3分）；4）目前强的松（或等量激素）≤7.5mg每天；5）耐受良好的免疫抑制药物或批准的生物制剂作为标准维持治疗。
DORIS：SLE缓解的定义，包括1）SLEDAI-2K为0分（无论血清学活性，例如dsDNA、补体水平）；2）PGA<0.5（0-3分）；3）目前强的松（或等量激素）≤5.0mg每天；4）耐受良好的免疫抑制药物或批准的生物制剂作为标准维持治疗。
BICLA：基于BILAG的符合终点，要求符合：1）BILAG中的9个器官系统无疾病恶化表现，并且中重度的疾病活动度有所缓解；2）SLEDAI没有恶化；3）PGA增加<0.3（0-3分）；4）研究的干预未终止；5）没有使用超过方案允许的药物。
回顾过去的一些临床三期研究。
Belimumab最初的三期BLISS-52研究选择的主要终点是52周的SRI-4，研究获得成功，并作为支持Belimumab获批的关键研究之一。
SRI比例分别为51% vs. 58% vs. 44%，这个比例与构成的三要素（SLEDAI、BILAG、PGA）基本一致。然而，dsDNA转阴率却很低，仅为13% vs. 17%和6%。
然而，同样以SRI-4为主要终点的LOTUS（ustekinumab）研究却未能成功。
Epratuzumab是一款CD22单抗，在两项关键EMBODY1和EMBODY2研究中，主要终点为48周的BILAG为基础的BICLA评分。
共入组793例和791例SLE患者，BICLA有积极的趋势但没有统计学意义，SLEDAI-2K在三组中几乎没有任何区别，SRI-4安慰剂组略优于低剂量组。
dsDNA和补体均未显示明显差异。
支持Anifrolumab注册的包括一项临床二期MUSE研究（研究1）、两项相似的三期TULIP研究（研究2和3），研究1、2、3的主要终点分别为52周的SRI-4、SRI-4和BICLA。
以SRI-4为主要终点的研究2（TULIP-1）未达到统计学差异，这是第一个三期研究。
以BICLA为主要终点的研究3（TULIP-2）达到了统计学差异。
