细胞免疫治疗的开发以CAR-T和TCE等为代表，其中细胞因子释放综合征（CRS）是最为人知的毒性反应。
实际上，CRS并不仅限于CAR-T治疗，这个术语最初是用来描述OKT3鼠源性单抗治疗后引发的细胞因子风暴，以及描述黑死病、H1N1和COVID感染后出现的细胞因子风暴。
随着多款CAR-T产品在全球上市，CRS已成为药物开发者和临床医生必须理解和管理的重要问题。
2024年7月，《Nature Reviews Clinical Oncology》发表了一篇综述，详细探讨了与CAR-T治疗相关的毒性，首先关注CRS。
CRS的病理生理过程可以简单描述为：病因（如CAR-T、药物、病毒、细菌或免疫性疾病）刺激巨噬细胞释放大量细胞因子，导致一系列反应，形成细胞因子风暴。
这种风暴影响血管的通透性，导致血压下降、发热、低氧血症，以及多脏器功能衰竭，甚至可能导致死亡。
在自体CAR-T治疗多种血液肿瘤的临床实践中，发生3级及以上的CRS的风险各不相同。
其中，Tisa-cel治疗年轻或儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）的风险最高，达到16-47%；其次是Brexu-cel治疗成人ALL（24%），而Tisa-cel治疗滤泡性淋巴瘤（FL）的风险最低，为0%。
这表明，影响严重CRS发生的关键因素是所治疗的疾病类型。
以儿童B-ALL为例，自体CAR-T在回输后会攻击正常和癌症B细胞，而儿童B-ALL的增殖速度非常快，导致外周血中大量B细胞在短时间内被破坏，释放大量危险信号分子（DAMPs）。
DAMPs是激活单核细胞和巨噬细胞释放细胞因子的主要原因。相比之下，FL的肿瘤负荷较低，增殖速度较慢，因此发生严重CRS的风险较低。
根据这一推论，我们可以解释在临床上观察到的现象。
例如，在CD20*CD3给药前一周使用CD20单抗清除外周血B细胞，可以显著降低严重CRS的风险；自体CAR-T治疗ALL引发严重CRS的风险明显高于惰性淋巴瘤，而在没有肿瘤复制的自身免疫性疾病中，风险甚至更低。
当然，除了疾病本身是主要因素外，临床还应考虑：CAR-T的剂量是否合适？CAR-T在临床前小鼠体内扩增是否失控？CAR-T的功能是否较差导致无能狂怒？患者的基线肿瘤负荷高、CRP和血清铁蛋白水平高、血小板低、ECOG评分差等因素都可能增加风险。
当血清铁蛋白水平很高时，表明体内巨噬细胞活化明显，风险也随之增加。
而CAR-T回输后发生CRS并伴有中性粒细胞减少时，不要急于使用GM-CSF治疗，以免增加外周单核细胞数量，从而补充更多的组织中巨噬细胞，加重病情。
CRS的诊断和分级在临床研究中非常重要。
目前尚无统一的诊断标准，通常通过病史、治疗史、细胞因子水平和临床表现等多方面进行综合评估。
治疗后出现短暂发热和轻度因子水平升高，通常由研究者判断，但我建议不要将所有此类情况都归类为1级CRS，因为这种保守的诊断可能无法提供准确的信息。
1级CRS更适合用于那些有病情加重风险的患者，例如发热使用常规退热药无效、发热持续时间过长、需要使用IL-6拮抗剂或细胞因子显著升高等情况。
关于CRS的分级标准有很多，临床研究中常用的是Lee 2019标准，相较于Penn标准更为严格。
例如，患者出现低血压需要静脉补液时，Lee 2019标准将其评定为2级CRS，而Penn标准则可能评定为3级。
微小的差异对药物开发的结果可能产生重大影响。
