关于细胞和基因治疗后的第二原发性肿瘤(SPM)问题

文摘   2024-10-16 10:53   上海  

20241010日,《新英格兰医学杂志》发表关于eli-cel治疗脑型肾上腺脑白质营养不良后发生血液肿瘤事件的研究。

67名患者接受基因治疗,7名患者报告血液肿瘤(6MDS1AML)。

在优势克隆中,检测到慢病毒载体多位点插入,包括MECOM-EVI1PRDM166名血液肿瘤患者存在体细胞突变,1名患者则存在单体7缺失。

研究表明,eli-cel治疗后存在肿瘤发生风险,目前发生率为10%

7名患者中,发生率为100%的包括当前的寡克隆性以及已知癌基因中存在的整合,实际上这两个问题在未发生肿瘤的患者中也同样被检测到。

因此,SPM并非由单一因素引起,理论上还会有更多新肿瘤出现。

SPM的发生与克隆性病毒载体插入癌基因有关,体细胞突变可能促发后续克隆演变,这些共同因素导致了肿瘤的发生。

尽管CAR-T细胞治疗也属于基因治疗,但与基因治疗存在许多差异。

认识Eli-cel的治疗步骤:干细胞动员分选CD34+造血干细胞 → Lenti-D慢病毒转染ABCD1目标基因进入干细胞清淋预处理回输造血干细胞分化为单核巨噬细胞分化为小神经胶质细胞或类似细胞分泌目标功能蛋白质发挥临床效应。

上述流程中,增加SPM风险的步骤包括干细胞动员、慢病毒转染、清淋中的化疗,以及未知因素。

其中,慢病毒可能是最关键的因素

相比之下,CAR-T细胞治疗发生SPM的风险要小得多。

首先,CAR-T并非造血干细胞,与T细胞相关的肿瘤才可能与CAR-T治疗直接相关,而类似MDSAML等肿瘤只能构成间接相关性。

其次,CAR-T的生存时间较短,可存续数月或数年,而异基因CAR-T的生存时间仅1-2个月,因此发生肿瘤的概率会更低。

尽管如此,FDA在所有获批的自体CAR-T产品的黑框警告中明确标识了SPM风险。

在一项纳入5,517名患者的报告中,中位随访21.7个月,观察到326名患者发生SPM,血液肿瘤最常见(37%),其次是实体瘤(27%)和非黑色素瘤皮肤癌(16%),T细胞肿瘤占小部分(1.5%)。

FDA的官方不良事件监管系统中,共报告17例患者发生T细胞肿瘤,占所有样本12,394名患者的0.1%

这些T肿瘤包括12例恶性大T细胞淋巴瘤(7tisa-cel3axi-cel2cilta-cel),3例外周T细胞淋巴瘤(1tisa-cel1cilta-cel1liso-cel),1例血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(axi-cel),以及1例与肠病相关T细胞淋巴瘤(cilta-cel)。

对于非T细胞SPM,其发生因素众多,包括肿瘤患者本身存在更高概率发生SPM,长期使用化疗等药物引起SPM等。

T细胞肿瘤是否与CAR-T治疗直接相关呢?比如病毒载体错误插入CAR-T的癌基因,回输的CAR-T细胞发生扩增,从而引起肿瘤?

103日,《新英格兰医学杂志》发表关于CAR-T治疗后发生T细胞淋巴瘤的个案报道。

60岁男性患者,因复发性中枢神经系统淋巴瘤接受CAR-T治疗,CAR-T在体内从第二天开始扩增,第10天达峰,25天后消失。

从第39天开始,CAR-T出现二次扩增,与第一次扩增明显不同的是,这次扩增的T细胞均表达CARCD4CD8双阴性。

高峰达到29,800细胞/uL

此时患者骨髓中同样存在类似T细胞,临床上考虑诊断为外周T细胞淋巴瘤。

同时,患者发生嗜血细胞综合征(HLH,尽管积极治疗,但患者在71天因DIC和出血性休克去世。

研究者首先确认这是T细胞淋巴瘤。

分析发现患者存在两个抑癌基因突变:DNMT3ATET2,而病毒载体插入在治疗前后无明显差异。

这两个抑癌基因的异常存在于患者基线中,比例约为0.0012%(单采血)和0.02%(终产品),由于表达过低,在产品检测时无法检测到如此低的水平。

研究者认为该患者T细胞淋巴瘤来源于患者的克隆造血,而非病毒载体的插入导致。

尽管CAR-T治疗会增加SPM概率,但由于CAR-T治疗中病毒载体插入癌基因导致的概率极低。

常见的原因是在制备自体CAR-T时,患者单采血中混入肿瘤细胞或前肿瘤细胞,从而导致治疗后发生克隆扩增

对于异基因CAR-T治疗自身免疫性疾病,这种概率更应该是极低的。

英勇向前
to be a good drug developer
 最新文章