2024年10月10日，《新英格兰医学杂志》发表关于eli-cel治疗脑型肾上腺脑白质营养不良后发生血液肿瘤事件的研究。
67名患者接受基因治疗，7名患者报告血液肿瘤（6例MDS，1例AML）。
在优势克隆中，检测到慢病毒载体多位点插入，包括MECOM-EVI1或PRDM16，6名血液肿瘤患者存在体细胞突变，1名患者则存在单体7缺失。
研究表明，eli-cel治疗后存在肿瘤发生风险，目前发生率为10%。
在7名患者中，发生率为100%的包括当前的寡克隆性以及已知癌基因中存在的整合，实际上这两个问题在未发生肿瘤的患者中也同样被检测到。
因此，SPM并非由单一因素引起，理论上还会有更多新肿瘤出现。
SPM的发生与克隆性病毒载体插入癌基因有关，体细胞突变可能促发后续克隆演变，这些共同因素导致了肿瘤的发生。
尽管CAR-T细胞治疗也属于基因治疗，但与基因治疗存在许多差异。
认识Eli-cel的治疗步骤：干细胞动员 → 分选CD34+造血干细胞 → Lenti-D慢病毒转染ABCD1目标基因进入干细胞 → 清淋预处理 → 回输造血干细胞 → 分化为单核巨噬细胞 → 分化为小神经胶质细胞或类似细胞 → 分泌目标功能蛋白质 → 发挥临床效应。
上述流程中，增加SPM风险的步骤包括干细胞动员、慢病毒转染、清淋中的化疗，以及未知因素。
其中，慢病毒可能是最关键的因素。
相比之下，CAR-T细胞治疗发生SPM的风险要小得多。
首先，CAR-T并非造血干细胞，与T细胞相关的肿瘤才可能与CAR-T治疗直接相关，而类似MDS和AML等肿瘤只能构成间接相关性。
其次，CAR-T的生存时间较短，可存续数月或数年，而异基因CAR-T的生存时间仅1-2个月，因此发生肿瘤的概率会更低。
尽管如此，FDA在所有获批的自体CAR-T产品的黑框警告中明确标识了SPM风险。
在一项纳入5,517名患者的报告中，中位随访21.7个月，观察到326名患者发生SPM，血液肿瘤最常见（37%），其次是实体瘤（27%）和非黑色素瘤皮肤癌（16%），T细胞肿瘤占小部分（1.5%）。
FDA的官方不良事件监管系统中，共报告17例患者发生T细胞肿瘤，占所有样本12,394名患者的0.1%。
这些T肿瘤包括12例恶性大T细胞淋巴瘤（7例tisa-cel，3例axi-cel，2例cilta-cel），3例外周T细胞淋巴瘤（1例tisa-cel，1例cilta-cel，1例liso-cel），1例血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（axi-cel），以及1例与肠病相关T细胞淋巴瘤（cilta-cel）。
对于非T细胞SPM，其发生因素众多，包括肿瘤患者本身存在更高概率发生SPM，长期使用化疗等药物引起SPM等。
但T细胞肿瘤是否与CAR-T治疗直接相关呢？比如病毒载体错误插入CAR-T的癌基因，回输的CAR-T细胞发生扩增，从而引起肿瘤？
10月3日，《新英格兰医学杂志》发表关于CAR-T治疗后发生T细胞淋巴瘤的个案报道。
60岁男性患者，因复发性中枢神经系统淋巴瘤接受CAR-T治疗，CAR-T在体内从第二天开始扩增，第10天达峰，25天后消失。
从第39天开始，CAR-T出现二次扩增，与第一次扩增明显不同的是，这次扩增的T细胞均表达CAR且CD4和CD8双阴性。
高峰达到29,800细胞/uL。
此时患者骨髓中同样存在类似T细胞，临床上考虑诊断为外周T细胞淋巴瘤。
同时，患者发生嗜血细胞综合征（HLH），尽管积极治疗，但患者在第71天因DIC和出血性休克去世。
研究者首先确认这是T细胞淋巴瘤。
分析发现患者存在两个抑癌基因突变：DNMT3A和TET2，而病毒载体插入在治疗前后无明显差异。
这两个抑癌基因的异常存在于患者基线中，比例约为0.0012%（单采血）和0.02%（终产品），由于表达过低，在产品检测时无法检测到如此低的水平。
研究者认为该患者T细胞淋巴瘤来源于患者的克隆造血，而非病毒载体的插入导致。
尽管CAR-T治疗会增加SPM概率，但由于CAR-T治疗中病毒载体插入癌基因导致的概率极低。
常见的原因是在制备自体CAR-T时，患者单采血中混入肿瘤细胞或前肿瘤细胞，从而导致治疗后发生克隆扩增。
对于异基因CAR-T治疗自身免疫性疾病，这种概率更应该是极低的。
