以FDA为代表的监管部门对抗肿瘤药物开发的诸多“新”要求，包括日益趋严的加速批准、探索推荐治疗剂量、伴随诊断的开发等，势必革新未来新药的开发模式。对以抗肿瘤药物开发为主的制药企业，特别是小型生物技术公司，可能会产生较大影响，务必未雨绸缪。
监管“新”要求
抗肿瘤药物的研发时间长、风险高、费用大。新药从进入临床研究研究，直至获批大约需要5-10年，而成功率只有约5-6%，单个新药的研发成本可以超过20亿美元。
为了提高研发生产率，有学者提出Chorus模型如下，即通过早期研究尽可能多地获得有效信息，避免低成功率的、昂贵的临床II/III期研究，节约的成本再投资早期研发，直到确认较高的成功性（PTS）后才进入后期开发。
在此模型直接或间接指导下，过去10年里，抗肿瘤新药的开发已经很少用到传统临床开发路径，转而通过合并的临床I/II期研究同步探索推荐的II期剂量（RP2D）、联合治疗、甚至获得监管部门的加速批准，与此同时进行临床三期确证性研究。
从包括监管在内的社会层面来说，具有高度医学需求的晚期肿瘤患者亟需有效的治疗手段，因此对于新药的需求是非常迫切的。基于此，FDA根据法律制定加速审批路径，包括快速通道、突破性疗法、加速批准和优先审评。这一措施大大加快了肿瘤患者获得新药的速度，为患者提供了新的希望，对整个社会也发挥了积极作用。
FDA的加速批准（AA）始于1992年，基于可预测临床获益的替代研究终点，针对严重或致命性疾病，给予提前批准。通常申办方将被要求进行三期确证性临床研究。
最初的AA用于治疗HIV药物的批准，血清mRNA水平作为替代终点预测HIV进展或死亡（临床获益）。过去10年里，85%的AA（172个适应症）为抗肿瘤药物，其中50%在确证性研究中被证明其临床获益，12%被撤回，38%仍在确证性研究中。中位至确证临床获益（常规批准）的时间为3.1年（0.5-17.6），中位至撤回时间为3.8年（1.3-12.5）。
抗肿瘤药物最常用的替代终点是持久的ORR，反应肿瘤体积缩小的状态，可以明确反应药物确实在发挥直接抗肿瘤作用。另一方面，ORR并不能完全等同于OS或生存质量的提高，这在PI3Ki的多个案例中均有报道。总体来讲，ORR只是体现了药物治疗疾病，而OS才是药物对患者的作用。
既要允许快速上市路径，又要避免不恰当的审批。特别是AA获批后到确证性研究的这段时间，假设确证性研究失败，这段时间越长则患者和社会付出的代价越大。基于此，FDA官员和学者在NEJM发表数篇短文，从如何批（on ramp）和如何撤（off ramp）这两方面。
On ramp：仅通过单臂研究想获得AA在将来可能会比较困难。无论如何分析，都很难把ORR等同于临床获益，而单臂研究又很难评估生存数据。
因此，FDA官员在文章中提出两种建议：
1）直接开展三期确证性研究，增加以ORR和DOR为终点的中期分析，该结果支持FDA的AA批准，而正式批准将基于最终结果。
2）同时开展上述两项研究（单臂和RCT），而RCT的中期ORR分析支持单臂研究的AA批准。该要求增加FDA批准的信心，同时缩短“无效上市”（从AA到因确证研究失败最终撤市）的时间。
Off ramp：撤回的关键问题在时间和方式。当确证性研究失败后，FDA建议后如果申办方不主动撤回，则需要通过听证会形式处理。唯一的案例是Avastin治疗转移性乳腺癌，这一听证过程费时16个月。
因此，为减少潜在风险，有学者建议规定申办方需要承诺在获得AA后5年之内完成确证性研究，或者在预计确证性研究完成后1年仍未完成该研究的，加速批准将自动失效，除非FDA认为确实为特例。
加速批准需要从三期确证性研究中获得早期数据以支持FDA的决策，因此关于三期研究设计，申办方应考虑如何在双盲设计时取得中期数据又不破坏研究完整性，同时也应考虑是否有足够资源，及时开展研究。
接下来学习第二个问题。
对抗肿瘤药物推荐II期剂量（RP2D）的探索，其基本逻辑仍在化疗时代。即，剂量越高、毒性越大、疗效越好，找到最大可耐受剂量（MTD）可以确定RP2D，也就是可以耐受的疗效最好的剂量水平。
化疗药物循此逻辑发明了自体干细胞移植，然而在小分子、抗体类、甚至细胞治疗广泛开发的今天，该逻辑存在很多现实问题。
首先，大分子抗体在临床一期方法学下，无论rule或model based，都很少达到MTD，指导MTD的DLT的定义也存在变异性。抗体类药物的PK相对复杂，抗体自身的代谢、晚期肿瘤患者情况、肿瘤负荷、抗药抗体（ADA）对药物剂量-效应关系均存在影响。并且临床前研究数据很难推导至人体研究，治疗窗和脱靶相应都不是很清楚。
小分子靶向药也可以细分为：高度选择性（sotorasib）、单激酶家族（erdafitinib）、多激酶抑制剂（lenvatinib），不同类型靶向药的治疗窗、脱靶效应均不尽相同。
其次，DLT的随访时间有限，大多在21-42天，过长的观察时间在临床上很难执行。然而，超过50%的严重毒性反应发生在DLT观察期以外。
无论是按照3+3、rolling six、快速滴定法，还是BION、mTPI等统计的方法学，剂量爬坡的逻辑是至关重要的。以MTD的方式寻找唯一的RP2D可能会导致后续一系列问题。例如下表格中列出的已进行过正式剂量调整的药物。
2021年5月，FDA加速批准Sotorasib治疗NSCLC的剂量为960mg每天（一次口服8片药物），但也是第一次FDA要求Amgen探索240mg剂量组，给出的5点理由可以参考，1. 稳态状态下的给药剂量（180-960mg）与药物暴露无相关性，2. 缺少明确的量效关系，3. 低级别剂量可能降低胃肠道反应，4. 临床前数据认为最小有效剂量为30-240mg，5. 说明书要求患者每次口服8片药物。
因此，FDA在2021年推出“Optimus 项目”，旨在研究更好的肿瘤产品剂量优化策略。
尽管没有透露更多细节，但确定剂量是的全面考虑是必要的，包括：1. 在确定最佳剂量时考虑所有信息；2. 尽早充分表征暴露/反应关系；3. 考虑超出剂量限度的毒性和首个治疗周期之后的信息；4. 在初始剂量递增后进行多剂量扩展队列 或随机。
近来，FDA针对新产品的开发，已纳入Optimus 项目进行指导，详细的方法学可能要根据具体案例来定。介绍一篇ESMO下属的MDICT给出了非常具体的建议，尽管并非官方意见，但非常值得仔细阅读和学习。
总结几点：
1.对一期研究的常用名称进行调整，例如：RP2D改为RD（recommend dosage）、MTD改为RDR（recommended dosage range）、DLT改为TLT（treatment limiting toxicity）。MTD与“Optimus 项目”不再相符，而RDR表示某个剂量区间，更为合理；RP2D并非只是II期剂量，改为RD更合理。
2.对于剂量探索的建议如下。简单来说：剂量确定要科学、方案设计要灵活。
本文给出了5种剂量探索的研究设计。
1, 研究分为剂量递增部分（dose escalation）和剂量区间研究（dosage ranging study）。递增不可以只看MTD确定单一RP2D，而是应综合考虑耐受性、MTD、疗效、PD/PK等数据综合决定，选择至少2个剂量进入区间研究，通过设计良好的随机对照研究，选择最佳给药方式（recommended dosage，RD）。
2, 基本逻辑时相似，相比第一种模式，可以在剂量递增阶段增加患者人数，更多患者数据将增加对推荐剂量区间（RDR）选择的准确性。
例如，当进入DL3同时，因观察到DL2伴肿瘤缩小，因此可额外增加DL2患者数，待DL6确定为MTD时，选择DL2和DL4进入剂量随机研究。
3, 把随机直接纳入剂量递增阶段，提高研究效率。例如，观察到DL2有疗效，则直接随机DL3和DL2，同理，DL4和DL2继续随机，最终确定DL2和DL4为RDR剂量。
随机后可以增加研究的科学性，进一步提高RDR选择的准确性。
4, 剂量递增阶段观察疗效，有疗效的剂量组进入剂量扩增阶段，以随机形式选出最终的RD。
5, 提供更为灵活的模板，在每个剂量组完成后评估，患者可以接受下一个DL治疗，或者进行随机。
上述5种方法的一些共性特征：
1. 以MTD为主要衡量标准的方法学将被淘汰，取而代之的是综合多项指标（安全性、疗效、PD、PK），在剂量递增阶段选出2个及以上的备选剂量，再通过随机选择最终的给药剂量。
2. 方案设计要有充分的弹性、高效的团队配合，以确保患者入组、治疗、数据采集、整理、分析和决策，有能力在短时间内完成。
3. 目前的剂量爬坡方法学包括rule或model-based，其原则包括：在有限的样本量下尽可能准确找到MTD、控制在MTD以下（无效）和以上（毒性）患者的数量。因此，这些以MTD为核心的方法学也需要进行相应调整，以适应新的剂量探索的要求。但无论如何，传统3+3或rolling six是比较稳健的。
回顾监管“新”要求，对RP2D的要求以及支持AA的证据级别，对以抗肿瘤药物开发为主的企业可能会产生较大影响。对RP2D的要求势必增加研究设计和执行的难度，以及需要更长的研究时间和配套资源，但长期来说一定是有积极作用的。
更重要的是关于加速批准的要求，如果三期确证性研究中的早期数据需要作为AA的支持证据，对于企业的资源要求则更高。特别是资源（人才、资金、经验、系统等）缺乏的创业型生物技术公司，恐怕要未雨绸缪，早做准备。
第三，FDA近期提到关于伴随诊断（CDx）的开发。
通常来讲，一药一伴随。
而CDx的开发有三种模式：1. 与抗肿瘤药物同步开发。其优势是通过个别研究，同时证明检测技术的可靠性（支持CDx的注册），以及该技术筛选出的患者对新治疗的获益（支持研究的开展和新药的获批）。2. 采用临床试验分析方法进行病例的生物标记物分析，后续再进行CDx的开发，例如早期研究中。3. 选择已经上市的CDx产品作为该药物的伴随诊断试剂。这种情况需要桥接研究，以证明该产品确实可以准确检出在临床研究中获益的患者群体。
无论哪种类型，基本都是一药一伴随。以KRAS为例，FDA获批的CDx产品检测包括FoundationOne CDx（Foundation Medicine）、Cobas Kras Mutation Test（Roche Molecular Systems）、Therascreen KRAS RGQ PCR kit（Qiagen）。显然，这会导致检测结果无法在不同产品之间认可，也增加了或许可以降低的开发成本。
因此，2022年底，Richard Pazdur在Friends of Cancer Research年会上表示，美国FDA正在启动一项试点项目，推出检测“最低性能标准”（minimal performance criteria）的概念。
这一概念意味着，医生们可以使用任何满足这一标准的检测，而不需要使用与药物绑定的特定伴随检测。这一概念的落地势在必行也带来更多的便利性，但同时也存在诸多困难。例如，如何保证minimal performance criteria在全球不同研究中心得以统一，谁来监管，特别是抗体相关的检测方法？
第四，FDA提出的第四个问题是关于动物研究。2022年9月29日，美国参议院通过法案，目前是取消对新药和仿制药进行动物实验的强制要求，旨在未来几年里大幅减少动物实验的使用。这标志着80多年来一以贯之的监管要求将发生了重大调整。
一直以来，FDA要求新药在进入临床研究前，需要在一种啮齿类（小鼠）和非啮齿类动物（猴子、狗）中进行毒性测试。然而，由于超过90%的新药将最终以失败告终，动物实验预测人类研究的价值有限。与此同时，伴随非动物方法的快速发展，包括计算机建模、器官芯片的开发等，让该法案落地有了科学的保证。
当然，这并不意味着放弃动物实验，但至少在非动物研究方法上开辟了新的道路。
科学、技术与创新
突破性创新的原动力来源于科学和技术。在科学技术的推动下，已经涌现出一批突破性创新药物，例如T细胞衔接器（TCE）、双抗、KRAS抑制剂、ADC、mRNA、蛋白降解、细胞基因治疗、人工智能。
T细胞衔接器（T-cell engager, TCE）
TCE是一类以CD3作为靶点的双抗类药物，在血液肿瘤中已经取得初步成功，在研热门靶点包括CD20、BCMA和GPRC5D。
Mosunetuzumab靶向CD20*CD3，EMA和FDA分别于2022年6月和12月批准其用于难治复发滤泡淋巴瘤患者。支持批准疗效数据来自90例FL患者，ORR为80%（70-88%），60%为CR，中位随访14.9个月，DOR为22. 8个月。
CRS和神经毒性是较常见AE，发生率均为39%（其中2级CRS占15%，3级占2%，4级占0.5%），严重感染占17%，其他主要为血象的下降。
Teclistamab靶向GPRC5D*CD3，EMA和FDA分别为2022年8月和10月批准其用于难治复发骨髓瘤（RRMM）患者。支持批准疗效数据来自110例RRMM患者，ORR为61.8%（52.1-70.9%），CRS和神经毒性是较常见AE。CRS发生率为72%（3级占0.6%），神经毒性57%（3或4级2.4%），ICANS占6%，其他主要为血象的下降。
从上述数据可以看出：
1）TCE治疗部分血液肿瘤是有效的 – 原因是TCE的一端定位肿瘤细胞，另一端召集了T细胞进行攻击，发挥抗肿瘤效应；
2）CRS和神经毒性是较常见的特征性毒性– 这在CAR-T中也见过，T细胞在聚集、活化、和发挥抗肿瘤效应过程中，释放细胞因子，导致CRS和神经毒性的发生。通过逐步递增给药、增加预处理激素使用、及时给与IL-6拮抗剂等可以大大降低严重事件的发生。
理论假设和临床观察到的情况基本一致，但缺乏直接的证据。
目前仍然有很多问题没有答案，例如：这些治疗反应是怎么发生的？一个肿瘤细胞需要几个抗体结合？假设抗体结合后周围缺乏足够T细胞怎么办？如果只有抗体结合肿瘤细胞会有生物学效应么？
什么类型和状态的T细胞才是需要的？治疗后B细胞清除（CD20*CD3）会引起CD4+T细胞的衰竭么？循环中的T细胞为什么没有吸干抗体？肿瘤组织可形成间质压力阻碍大分子进入，而这些TCE是怎么进去的？免疫逃逸肿瘤微环境又如何允许TCE发挥作用？
KRASG12C抑制剂
2022年12月12日，FDA加速批准adagrasib用于接受过至少一次系统性治疗后KRAS G12C突变的NSCLC患者。Adagrasib和Sotorasib在NSCLC中分别获批，标志着KRAS中的G12C位点的成药性。
Sotorasib的确证性三期研究CodeBreaK200在2022年ESMO公布数据，1：1入组345例NSCLC患者接受sotorasib（960mg）和多西他赛治疗，中位随访17.7个月，研究的主要终点mPFS分别为5.6个月和4.3个月（HR为0.66），即sotorasib可以降低34%的PFS事件的风险，1年PFS率分别为24.8%和10.1%，ORR分别为28.1%和13.2%，中位OS分别为10.6个月和11.3个月。
CodeBreaK200结果差强人意，尽管主要终点PFS提高了1.3个月，可惜未观察到生存获益。尽管由于方案允许交叉，34%的多西他赛组患者最终接受了sotorasib的治疗，方案设计是合理的。
但G12C作为已经获批的靶点，究竟对二线肺癌患者的生存有多大帮助，仍然需要观察，FDA就此已经做出新的要求。
除二线肺癌外，KRAS抑制剂的主要竞争还是在于一线肺癌适应症的开发。KRAS突变型肺癌具有高突变率、PD-L1高表达等特点，因此方案设计时可能要考虑：联合方案的选择（PD-1或化疗）、联合治疗的给药剂量、耐受性（特别是肝毒性）、以及对照组的选择（PD-1单药还是PD-1联合化疗）。
KRAS G12C突变约占肺腺癌的10-14%，在大肠癌、胰腺癌中也可检出2-3%的患者存在G12C突变。首先是sotorasib单药治疗胰腺癌的临床I/II期数据，38例患者接受治疗，8例患者获得确认的ORR（21%），24例患者为SD，中位PFS为4个月，中位OS为6.9个月。
从数字上来看，21%的ORR高于大肠癌单药10%左右的ORR率。
例如adagrasib公布的大肠癌的早期数据。研究入组44例患者接受adagrasib单药治疗，32例接受联合西妥昔联合治疗。中位随访20.1个月和17.5个月，ORR分别为19%（单药）和46%（联合组），中位PFS分别为5.6个月和6.9个月。
3-4级治疗相关AE分别为34%和16%，没有5级AE报告。数据发表在12月份的NEJM杂志。
值得一提的几个方面：
1. 2022年12月21日，adagrasib联合EGFR治疗大肠癌被FDA授予突破性疗法（BTD）；
2. 机制上解释，以往KRAS突变（EGFR-RAS-RAF-ERK通路下游）的消化道肿瘤是无法用EGFR治疗的，而同时抑制上下游从机制到临床上都得到验证；
3. 既然在CRC上得到验证，那么是否可以推广到胰腺癌等肿瘤上，使用KRAS抑制剂联合EGFR治疗？如果能攻克G12D等位点，则胰腺癌的治疗势必会出现显著进展。
Adagrasib联合西妥昔单抗治疗晚期CRC的国际多中心三期研究（Krystal-10）正在进行中，国内有多个研究中心参与，可以推荐入组。
mRNA
mRNA新冠疫苗的巨大成功唤起了人们对于使用mRNA表达治疗性蛋白质的兴趣。除新冠疫苗外，使用mRNA表达VEGF来治疗心力衰竭，以及基于CRISPR-Cas9 mRNA治疗罕见遗传病的mRNA已经开始了一系列临床研究。
与mRNA疫苗不同，mRNA疗法的开发面临更多的挑战。疫苗仅需要产生少量蛋白质，随后人体免疫系统放大免疫信号，而治疗性mRNA则需要1000倍以上的蛋白质水平才能达到治疗阈值。并且，mRNA疗法需要作用于特定的通路、细胞、组织或器官。
因此需要重视靶细胞对mRNA的吸收，这取决于mRNA表达的持续时间和水平。脂质载体递送到组织中的生物利用度、循环半衰期和递送效率等。差异请参考下图。
mRNA在治疗癌症的方向上快速发展。2022年12月，Moderna与Merck在宣布了一项临床2b期KEYNOTE-942的阳性结果。
研究评估mRNA-4157（编码34种新抗原的单一合成mRNA，新抗原是根据每位患者DNA序列突变特征演算得出）和K药联合，对比K药单药，作为肿瘤完全切除后的III/IV期黑色素瘤患者的辅助治疗。
研究入组157例患者，主要终点无复发生存，治疗组降低复发或死亡风险44%（HR 0.56，p=0.0266）。这是首次随机研究证明mRNA对于癌症的治疗效应，接下来将进入三期临床。
mRNA相比其他产品，具有耐受性好、无整合进入基因组风险、无病毒（作为载体）传染的风险、容易降解从而降低安全性风险、诱导的体液和细胞免疫将激活和维持抗肿瘤疗效、生产迅速且费用低等优点。因此，社会对mRNA作为一种全新的治疗模式用于抗肿瘤领域充满期待。
简述mRNA的作用机制：1. 成药的mRNA被APC细胞呈递，MHC I类分子激活CD8+ T细胞参与细胞免疫功能，2. 交叉活化CD4+ T细胞，活化B细胞参与体液免疫。因此，该步骤可以理解为：找到特异性癌症抗原，制成mRNA药物，激活患者自身特异性的细胞和体液免疫，发挥抗肿瘤效应。
细胞基因治疗
基因治疗三要素包括核酸、载体和靶细胞。受到对疗效持久性和长期安全性风险的担忧，监管部门对基因治疗产品的要求相对特殊。
Roctavian由BioMarin公司开发的一款治疗血友病甲的基因治疗产品，这是一款通过使用AAV5病毒载体递送表达凝血因子VIII的转基因的基因疗法
2022年8月24日，欧盟批准该基因疗法有条件上市，成为首个治疗血友病甲的基因疗法。近日，BioMarin公司近期宣布了随访超过3年的三期临床数据，在接受Roctavian治疗3年和4年的患者中，其凝血因子VIII的活性平均值分别为18.8和15.2，中位数值为8.4和7.4。两组的平均年出血事件率分别为1.0和0.8，而中位值都为0.0。
与基线值相比，在治疗的第三年后，患者的平均年出血事件率减少了80%，而凝血因子VIII的使用减少了94%。在第3年时，92%的患者仍然不需要预防性治疗。预计FDA可能会很快批准。
CD47和MDS
CD47是过去几年比较热门的靶点之一，特别是Forty-seven公司公布Magrolimab在AML和MDS中的良好的临床数据（CR率相比AZA单药有2-3倍的提高）并且被Gilead收购。随着这两年数据的陆续公布，对三期确证性ENHANCE研究的结果充满担忧，HR-MDS中的CR能否转换为OS？
最近一篇值得学习的文章，讨论MDS中各种新药研究的陷阱和推荐。新药的临床研究，特别是大规模确证性研究，在开始之前，深刻了解疾病的特点、分类、医学需求、终点等非常重要。
以MDS为例，这是个异质性非常大的恶性肿瘤，或者说前白血病。白血病的表现形式相对简单，但作为前白血病则表现差异性巨大。
MDS低危型的治疗目标是改善造血、延缓疾病进展，而对于高危型的治疗目标则更接近常规恶性肿瘤。然而，以往区分AML和MDS的原始细胞比例为20%（现已稍微调整），因此MDS通常的原始细胞比例都不高，CR代表检测水平下肿瘤的消失但在MDS中的意义是不同的（MDS主要表现在细胞遗传学水平的异常– 前白血病）。二期数据中的CR能否转化为OS获益呢？
文章对MDS的临床研究提出一些建议：
1）小型研究一般难以成功– 统计的力量；
2）根据以往经验，CR不应该作为批准新药的主要终点；
3）研究应该是盲态的，因此被分配到对照组可能会导致终止治疗，影响研究结果；
4）重新考虑对MDS的分类– 应纳入可靠的遗传学信息例如TP53等，至少作为分层因素加以处理。
希望此类文章更多些。
癌症数据报告以及行业进展
Cancer Statistics, 2023公布了美国癌症统计报告。2023年，预计美国发生195万癌症新发患者、60万死亡。据统计，美国的癌症死亡率从1991年来总体下降了33%，呈逐年下降趋势。
诸多因素包括生活方式的变化（减少吸烟）、癌症的早期发现和治疗、疫苗等普及。所有癌症的5年生存率从70年代的49%到近期的68%，其中存活率最高的癌症包括甲状腺癌（98%）、前列腺癌（97%）、睾丸癌（95%）、黑色素瘤（94%），而存活率最低的癌种包括胰腺癌（12%）、肝癌和食道癌（21%）。肺癌领域的治疗进展最为迅速。
2022年FDA批准37个新药，21个为小分子产品，1个siRNA，其他15个新药为蛋白类产品（单抗6个，双抗4个，ADC为1个，融合蛋白1个）。
从创新上来看，20款产品为first-in-class疗法，占比54.1%（20/37），为近十年来比例最高。审批程序上，12款获得Fast Track，13款为Breakthrough Designation，12款获Priority Review，6款Accelerated Approval。97%的产品（36/37）在PDUFA内批准，68%的产品为美国首批。
2022年批准10个抗肿瘤新药（27%），例如，1）adagrasib，治疗KRAS G12C突变的NSCLC；2）mosuntuzumab，治疗难治复发滤泡淋巴瘤；3）olutasidenib，治疗IDH1突变的难治复发AML患者；4）futibatinib，治疗FGFR2基因融合的肝内胆管癌；5）teclistamab，治疗RRMM患者。
商业预测，Nature Review Drug Discovery杂志预测2023年销量最高的10个产品，其中Pembrolizumab排名第一，预计销量238亿美元，Nivolumab排名第6销量为110亿美元。
回顾过去10年里（2011-2020年）获批的168个新药，36个（21%）的新药年销量超过10亿美元（blockbuster），其他高销量（5-10亿美元）、中销量（1-5亿美元）和低销量（1亿以下）分别为31个（18%）、51（30%）和50个（30%）。
按照疾病领域区分，肿瘤/血液占比最高达37%、其次为感染（13%）、代谢、神经系统和心血管等。拥有最多Blockbuster药企是Gilead（6），其次为BMS和罗氏均为5个产品，而Merck凭借单产品获得超额销量。
