细胞治疗难治性系统性红斑狼疮（SLE），部分患者已实现超过3年的无药缓解。
通过单次细胞输注，能够深度清除组织和骨髓中的记忆性B细胞，从而实现免疫重置，患者得以长期缓解甚至治愈。
免疫重置后的状态可能包括：
1）CAR-T治疗能够清除病理性B细胞，促进Naïve B细胞的再生。
2）提高Treg和CD56hi NK细胞的活性，降低Naïve T细胞。
3）减少促进炎症反应的髓系细胞。
4）降低I型干扰素的活性。
细胞治疗自身免疫性疾病（AID）正在改变治疗的范式。
治疗的范式对应着显著变化的治疗目标：达标治疗与免疫重置之间的选择。
下述假设是否成立？
1. dsDNA是病理性自身抗体，具有很强的疾病预测价值。
2.当dsDNA被完全消灭并持续一段时间后，患者的临床表现理论上应大幅改善，任何临床指标（如SRI4、DORIS、LLDAS等）都应明显改善。
3.生物制剂对dsDNA的抑制能力有限。
4.达标治疗是当前的治疗目标，也是现有治疗范式下的最佳选择。
5.免疫重置是CAR-T治疗的未来目标，但是否可以作为新的治疗目标和治疗范式？
显然，这是一个雄心勃勃的理想，但实现并非易事。
从早期数据来看，无论是CAR-T还是TCE，都能有效控制dsDNA。
在个案报道中，BCMA-CD3的TCE在患者接受5次Teclistamab治疗后，第5周即达到dsDNA清除。
难治性SLE患者接受CAR-T治疗后3个月内，5例患者的dsDNA几乎检测不到，伴随其他指标如SLEDAI、蛋白尿等也明显改善。
相比之下，生物制剂对dsDNA的清除作用非常有限。
Belimumab在不同剂量下的dsDNA转阴率仅为13%和17%，比安慰剂组高出约10%。
CD22单克隆抗体治疗SLE的数据同样显示，生物制剂对dsDNA的抑制效果较低。
大胆预测，如果CAR-T和TCE能够长期抑制dsDNA，那么SLE是否可以借鉴血液肿瘤药物开发的经验，采用稳定的单个或复合替代终点作为临床研究的主要终点，例如dsDNA转阴率和转阴时间。
在此之前需要：
1.证明dsDNA转阴与患者长期临床缓解之间的强相关性。
2.证明CAR-T或TCE确实能够使部分患者获得长期dsDNA转阴。
之后再进一步探索哪些因素决定了持续的dsDNA转阴。
当然，CAR-T治疗AID需要解决许多问题。
与肿瘤患者的病情逐级加重不同，经过两线治疗失败的患者通常被认为“缺乏标准治疗”，而此时患者往往能够耐受CAR-T治疗，因此CAR-T的治疗窗口期较宽。
相对而言，自身免疫性疾病的病程呈现缓解复发趋势，细胞治疗需要符合两个最佳条件：医学需求和患者状态。
从目前的数据来看，并非所有的CAR-T和TCE都能完全清除患者的dsDNA。
例如，下图显示患者在治疗6个月时dsDNA仍然存在。
相对而言，BCMA-CD19双靶点CAR-T在高剂量下对dsDNA的抑制能力更强，使用的剂量为3e6.kg。
这是否说明双靶点（BCMA清除骨髓长寿命浆细胞）联合高剂量在可耐受的情况下，能够更有效地清除dsDNA，或更可能获得免疫重置的效果呢？
