结直肠癌（CRC）在全球范围内是第三大常见肿瘤类型，并且在肿瘤相关死亡中位居第二。
在发达国家，早期肠镜检查的有效性显著，能够发现大量可手术患者，约75%的CRC患者在确诊时处于临床II-III期。
以美国为例，CRC的发病率约占所有肿瘤的7-8%，而死亡率则约为8-9%。
自1990年以来，发达国家的CRC发病率呈现出明显下降的趋势，这可能与生活方式和饮食习惯的改善有关。
同时，死亡率的显著下降也与早期诊断、手术技术的进步以及多种新药的批准密切相关。
目前，晚期CRC的治疗药物主要包括化疗药物、抗血管生成药物、EGFR抑制剂、免疫检查点抑制剂以及靶向药物（如Kras、HER2、BRAF、MEK等）。
根据2022年的数据，全球主要药物市场（包括美国、欧洲五国和日本）的年销售额为83亿美元，预计到2032年将缓慢增长至103亿美元。
在现有的治疗体系中，除了手术外，对于晚期不可切除或转移性CRC患者，主要的治疗方式包括：
1）MSI-H/dMMR人群：该人群约占CRC患者的5%。
根据Keynote-177研究结果，Pembrolizumab已被批准用于不可切除或远处转移的MSI-H/dMMR患者的一线治疗。
CheckMate 8HW研究则证明了O+Y药物组合在此类患者中的有效性。
此外，Dostarlimab在局部晚期CRC患者中的一项IIT研究于2022年取得了重大突破，14例患者均获得完全缓解（CR），且无需手术或其他治疗。
在此研究之后，GSK开展了寻求注册的临床II和III期研究。
临床II期AZUR-1为单臂研究，评估Dostarlimab作为新辅助治疗在MSI-H或dMMR的局部晚期CRC患者中的应用，GSK计划以此作为主要临床证据寻求FDA的加速批准，ODAC对此表示同意。
AZUR-2研究为临床三期，专注于将Dostarlimab作为围手术期治疗用于可切除结肠癌患者，这是唯一一个探索以治愈为目的的治疗方案。
2）靶向药物：KRAS和EGFR的联合应用展现出良好的前景。
在KRAS抑制剂问世之前，EGFR靶向治疗（如Cetuximab和Panitumumab）仅适用于NRAS、KRAS和BRAF野生型CRC患者，并作为一线治疗方案联合化疗，主要针对左侧CRC人群。
这是因为RAS作为EGFR下游基因，发生激活突变后抑制EGFR的效果不佳。
然而，若同时抑制上游EGFR和下游RAS基因，则可增强抗肿瘤效果。
基于此，FDA批准adagrasib联合cetuximab用于三线及以上CRC的治疗，且该批准基于单臂研究，这与传统观点相悖，但值得称赞。
希望后续的几项确证性临床三期研究能够取得良好结果，尤其是2L+CRC和3L+CRC在研究中的差异显著，例如CodeBreak300已取得成功，而针对不同人群的Krystal-10研究仍在进行中。
HER2+的CRC患者约占5%。
2023年1月FDA批准Tucatinib联合Trastuzumab用于KRAS和NRAS野生型且HER2+的经治CRC患者。BRAF V600E突变约占10%的CRC人群，其抑制剂Encorafenib已被批准联合Cetuximab用于二线治疗。
BREAKWATER研究正在评估Encorafenib联合化疗作为一线治疗方案。
3）基础性治疗（化疗+血管生成抑制剂）：作为常规治疗方案，当患者不符合上述条件时，特别是右半CRC患者，适用该方案。
对于CRC的综合管理，选择健康的生活方式、增加运动、减少久坐、保持营养均衡以及定期进行肠镜检查是最有效的管理手段。
在药物治疗方面，预计在未来8-10年内，化疗、血管抑制剂、靶向EGFR治疗以及针对特定人群的PD-1疗法仍将是主要的四大方向。
