细胞治疗自身免疫性疾病（AID）是个热门话题。
机制上，通过深度清除病理性B细胞实现AID患者的免疫重置，有望使部分患者获得长期缓解，甚至部分治愈。未来AID治疗模式势必发生显著变化。
目前的治疗模式包括自体CAR-T、通用型CAR-T或CAR-NK、T细胞衔接剂（TCE）。
无论何种模式，核心在于安全、彻底地清除病理性B细胞，调节AID患者自身免疫微环境，清除自身抗体，达到长期改善临床症状的目标。
先来总结下ACR中，关于这一主题的概况：
1）虽然自体CAR-T治疗AID的数据丰富，但尚未实现一针治愈的终极目标。
2）“免疫重置”涉及多种免疫细胞的变化，包括病理性B细胞的清除、炎症髓细胞的减少、I型INF-r的抑制以及Treg等细胞的增加，这些多重因素共同导致患者的免疫重置。
3）CD19作为靶点能够解决大部分问题，但BCMA/CD19双靶点并未显著增加安全性风险，反而可以产生协同效应，尤其是在骨髓中的长寿命浆细胞或CD19抗原的沉默方面。
4）除了常规的自体CAR-T治疗外，其他创新探索仍处于早期阶段，包括FastCAR-T、T细胞衔接剂、通用型T细胞或NK细胞治疗等。
5）众多创新方案中，通用型CAR-T由于与自体CAR-T最为接近，具有通用型细胞的独特优势，但需要解决异体排异的问题，相比之下，除了自体CAR-T外，最有可能取得突破。
自体CAR-T进展
2021年，德国Dr Georg Schett教授团队开创了细胞治疗AID的先河。
德国组报道了35例AID患者接受自体CAR-T的临床数据，包括19例SLE、5例肌炎、11例硬化症（摘要1749）。
最长随访35个月，中位随访12.5个月。
在安全性方面，大多数患者的CRS为1-2级，没有ICANS的报道。
感染大多为轻度，1例患者报告肺炎。
4例患者出现晚发的中性粒细胞减少，中位时间为71天（29-120天）。
这种情况在肿瘤中也可以看到，特别是血小板减少，在AID中似乎更轻，但仍需关注。
在PK方面，CAR-T的扩增主要在10-14天左右，大多数CAR-T在2个月左右检测不到，相比肿瘤明显更短，这与接触抗原有关，肿瘤在不断产生抗原。
平均CAR-T在体内存在的时间为47天。
PD方面，B细胞迅速被压制，从30-90天内开始发生B细胞重建，平均B细胞抑制时间为23天。
临床疗效方面，三种疾病的重要临床指标均有显著改善。
以SSC为例，mRSS评分从基线的20-30分下降到10-20分，尽管皮肤硬化的表现可能无法完全消失。
1例肌炎患者出现复发，后续使用BCMA-CAR-T仍然有效。
Dr Georg Schett团队也开展了CASTLE临床I/II期研究。
CASTLE（CAR-T cells in systemic B cell-mediated autoimmune disease）是一项篮子研究，评估其安全性和初步有效性。
研究仍在招募进展性或难治性SLE、特发性炎性肌炎、系统性硬化症患者。
CASTLE研究第一部分纳入8例患者（判断毒性是否可耐受，定义为<5个标注的安全性事件，例如>2级CRS和ICANS、G3-4级中性粒细胞下降>28天等），第二部分纳入16例患者（>=4个有治疗反应）。
方案统计采用Bryant and Day的两阶段最优设计。
患者接受常规清淋预处理，自体CAR-T的剂量为1e6.kg给药。
目前的分析报告了11例患者（6 SLE，3 SSc，2 IIM），中位年龄38岁，中位随访6个月。
11例患者中有7例出现CRS，特别是1例CRS为2级。研究中的SLE患者出现了晚发的中性粒细胞减少（中位101天）。
CAR-T扩增良好。
9例患者（6 SLE, 2 SSc, 1 IIM）有超过3个月的随访数据，6例SLE患者获得DORIS缓解，2例SSC有皮肤mRSS缓解，1例IIM获得主要缓解。
研究认为符合最初设计，可以继续。
对CASTLE的研究设计大胆评论几句。
1）第一部分的安全性指标约等于DLT，为什么设定那么高的容忍度？
假设在8例患者中出现4例3级或4级CRS或ICANS，3级的器官毒性，或者超过28天仍无法控制的3级或4级血象抑制，这个CAR-T应该是不能再继续进行的。
2）既然不需要爬坡，前期又有那么多同情用药的数据，为什么要设计adaptive二部法？
参考肿瘤中常用的Simon Two Stage，第一部分探索安全性，第二部分应该相比历史数据，在不同疾病中呈现有不同意义的治疗反应，据此决定第三部分。
CASTLE研究将16例患者分散到三个疾病，是把三个疾病当成一个来看吗？
继续学习Prof. Georg Schett教授团队的精彩研究。（重点推荐）
多组学技术分析CAR-T治疗不同AID疾病后，患者免疫细胞的分子水平的变化（摘要1861084）。
研究样本采自6例不同AID患者，同时采集5例健康供者作为对照。
研究结论认为：
1）CAR-T治疗清除病理性B细胞，有助于Naïve B细胞再生。
2）提高Treg和CD56hi NK细胞的活性，降低Naïve T细胞。
3）降低促进炎症反应的髓系细胞。
4）降低I型IFN-r的活性。
上述几条通路共同实现：免疫重置！
但这是因，还是果？
自体CAR-T治疗AID的两家公司Cabaletta Bio和Kyverna Therapeutics的数据。
Cabaletta Bio报道了CABA-201一系列RESET研究结果（摘要1733，0324），包括RESET-Myositis、RESET-SLE、RESET-SSc。
共计8例患者（SLE、IIM、SSc），CAR-T扩增和B细胞清除与其他产品类似。安全性方面，1例LN患者发生过4级ICANS，1级CRS。其他安全性良好。
RESET-SLE研究中，3例SLE患者的SLEDAI评分明显下降，但尚未达到0，自身抗体dsDNA仍然可以检出。患者蛋白尿水平显著下降。
RESET-Myositis研究中，3例IIM患者，第1例患者随访24周后TIS和MMT-8的改善，其他患者随访时间太短。
RESET-SSc研究中，报道1例硬皮病患者，从基线42分下降到D42天的36分。此例硬皮病患者的基线情况较差，从这个患者的选择来看，研究推进似乎不是很容易。
Kyverna Therapeutics更新了50例患者的部分数据，接受KYV-101的CD19-CAR-T治疗。
本次主要更新6例LN患者的数据，采用固定剂量给药1e8。
在4名随访6个月的患者中，观察到eGFR的稳定和蛋白尿的下降，补体逐步恢复。SLEDAI评分明显下降，但没有变成0。
自体CAR-T尽管数据扎实，但仍有诸多问题需要解决。比如，降低价格、缩短制备周期、提高安全性、清淋预处理的调整、以及维持尽可能长的缓解等。
如何缩短CAR-T的制备周期，使用更年轻的“强壮”细胞？
BMS公布了BMS-986353/CC-97540产品的数据（摘要1753），该研究针对难治性SLE、SSC和IIM的CD19自体CAR-T治疗。
研究分为剂量爬坡和扩增期，两个剂量分别为10e6和25e6固定细胞。
15例患者的安全性良好，约50%的患者报告1-2级CRS，20%的患者发生1-2级感染。
1例25岁患者出现一过性G3的ICANS，后被控制。
PK与其他产品类似，D7-10达峰并且可以维持2个月。
研究未提供流式检测结果，B细胞被迅速清除，2-3个月后开始逐步恢复。
自身抗体dsDNA和补体恢复（具体数据未找到）。
在临床疗效方面，中位SLEDAI评分下降10分，但未完全降至0。
有3例SLE患者仍存在>0.5 g/24h蛋白尿，尽管有所下降，说明蛋白尿的下降是最重要的指标。
PGA中位下降82%，HAQ-DI中位下降60%。
该研究值得深入分析。
值得一提的是，该产品是自体的FastCAR-T，BMS在5天内完成整个生产周期。
因此细胞相对年轻，体内扩增效能更强。
相应的治疗安全窗口较窄，类似放大效应，因此可能需要更多剂量来探索最佳给药方式。
除了制备周期，如何减少抗原沉默带来的疗效丢失，尝试BCMA/CD19双靶点或许是个合理的方向。
iCell Gene Therapeutics公布了BCMA-CD19双靶点CAR-T治疗SLE和LN的数据（摘要0673）。
研究纳入18例安全性和12例有效性数据，平均随访超过2年。
绝大部分患者接受治疗的目标剂量为3e6.kg。疗效人群年龄跨度为17-58岁，SLEDAI-2K基线平均为9.5分。
LN患者基线平均尿蛋白为1.7g/24小时，10例LN患者存在38种不同的自身抗体（24个超过3倍ULN），补体C3下降明显。
LN的清淋预处理仅使用CTX单药，SLE为常规两药组合。
双靶点“相对大剂量”的CAR-T给药后的安全性良好，没有CRS>1级，没有ICANS，感染也不是主要问题。
患者IgM、IgA正常水平，IgG>400mg/dL（7/10正常）。
研究的临床结果看起来很好，自身抗体清除得很干净，并且持续压制。
肾功能改善明显，尿蛋白下降显著。
24小时蛋白尿从1744mg/24h下降到163mg/24h（正常值28-141mg/24h）。
以SLEDAI-2K为例，除了患者6和13，其他患者均获得了SLEDAI为0分，最快可在1个月内达到，最晚可在1年左右达到。
患者6可能处于CR状态（PGA=0，无升高的自身抗体，正常补体，没有SLE药物），但因需肾脏再活检，暂未在SLEDAI-2K中评分为0。
患者13在第3-16个月达到CR，在第17个月SLEDAI-2K评分为2（低补体，升高的ANA和抗Sm抗体）。
T细胞衔接剂（CD19或BCMA靶点的TCE）
A-319是一款CD19*CD3的TCE（摘要L12），产品半衰期短，因此给药较为复杂。
第1周每1、3、5天24小时持续静脉给药0.05μg/kg，第2-4周，剂量增加到0.3μg/kg/day，在第1、3、5天每天6小时持续输注。
研究入组6例难治性SLE患者。
安全性良好，没有报告CRS、ICANS、感染等问题。
6例患者中前3例有更详细的数据。
给药后B细胞被抑制，但没有CAR-T深。
第1例患者的SLEDAI评分从基线12分下降到第8周4分，第2例患者在第2周就变成0分。
自身抗体下降明显，但不是所有自身抗体都清除干净。
补体基本恢复正常，尿蛋白下降明显。
值得一提的是病例1，患者在M2时蛋白尿下降明显，但M3时已经复发，回到基线状态。
对于TCE治疗AID，仍需要进一步探索。
目前的给药方式对B细胞抑制不够深，对T细胞的影响建议细分CD4+CD3+T细胞（当心机会性感染）。
最重要的是，蛋白尿为何会快速复发。
Teclistamab（BCMA-TCE）的临床数据看起来不错，除了9月份在NEJM上发表的四例患者外，已经招募了10例患者（摘要2664）。
从第5例患者开始，似乎每位患者都发生了细胞因子释放综合症（CRS），其中有2例患者出现了2级CRS，感染情况较为常见，这可能与BCMA靶点引起的低球蛋白血症有关。
疗效良好，自身抗体迅速且持久地下降，第一批4例患者均实现了无药物缓解状态。
看起来BCMA确实是一个不错的靶点。
通用型CAR-T细胞
蓄势待发。进展少，大多在临床前阶段。
CAR-NK
CAR-NK的进展（摘要L17），KN5501报告了22例难治性系统性红斑狼疮患者的临床数据，所有患者在常规清淋后接受了3剂KN5501治疗，所有患者在治疗后均维持低剂量糖皮质激素治疗。
KN5501的给药剂量较高，剂量逐步增加，从700M开始，分别为1500M、3000M、4500M，进行3次给药。
安全性良好，药代动力学（PK）没有明显扩增，部分B细胞受到抑制。
自身抗体dsDNA普遍下降（下图左），但在治疗后6-9个月时，dsDNA大约比基线降低了30-40%，部分患者的补体恢复（下图中）。
临床改善情况良好，SLEDAI、SRI-4、LLDAS、DORIS均有不错的恢复。
这是首次公布如此大样本的CAR-NK治疗AID数据，值得祝贺。
接下来可能会尝试增加到5次给药，4500M*5，总计约为CAR-NK的输注量为22,500M，约为225亿个NK细胞，可能与正常人体内的NK细胞数量相当。
资料来源于ACR Meeting Abstracts，微信文章《2024年ACR上的那些B细胞清除疗法们》，同事分享的资料。
