2024年9月,《Nature Medicine》发表了一项关于CAR-T治疗后非复发死亡的研究。
该研究纳入了6种FDA批准的商业化CAR-T产品,涉及46个临床研究和真实数据,共7604名患者的数据。
感染是非复发死亡的主要原因,而CRS和ICANS等仅占约5%,这与临床研究中的观察一致。
通常认为感染的发生与多种因素有关,包括癌症本身、反复化疗导致的免疫功能下降、B细胞被清除后的低免疫球蛋白水平,以及地塞米松等多种因素叠加,患者严重感染风险显著增加。
不同CAR-T或TCE产品在治疗同类疾病后的严重感染发生率是存在差异的,这提示除了上述常见原因外,不同产品的特征及其与疾病的相互作用可能与严重感染发生率的差异有关。
最主要的因素可能是T细胞对骨髓的延迟损害。
通常概念中的CRS表现为发热、血氧饱和度下降、血压降低和多脏器功能衰竭,并伴有明显的细胞因子升高,但实际上这些表现大多是急性和系统性的。
细胞因子的释放可能引起局部CRS和慢性CRS,尽管这些诊断还是“民间的”。
例如对心脏的影响可能是局部CRS的表现,而慢性CRS可能与T细胞对骨髓攻击有关。
T细胞对骨髓的抑制通常发生得稍晚,但严重程度较高且比较难控制。
血小板可能迅速下降,甚至导致患者出血死亡;中性粒细胞和T淋巴细胞显著减少,显著增加严重或机会性感染风险,例如真菌感染、PJP和感染性败血症。
T细胞对骨髓的攻击让我们联想到再生障碍性贫血(AA),这是AA最关键的致病机制。
假设向小鼠输注不相合的供者淋巴细胞,可以观察到小鼠造血损伤衰竭并快速死亡,说明外源性T细胞对骨髓具有明显的快速攻击效应。
AA是一种由多种因素导致的骨髓造血衰竭,骨髓小粒少,进而引起全血细胞减少的血液系统疾病。
尽管AA的致病机制尚不明确,但一般认为AA是在遗传背景下,由感染、放射线等外部因素引起的,导致患者T细胞免疫紊乱,从而致病。T细胞通过Fas通路攻击骨髓细胞诱导凋亡,I型细胞因子如INF-r和TNF-a参与其中,同时伴随Treg的下降和抑制。
因此,T细胞在AA的致病中扮演了核心角色,临床治疗中也间接证明了这一点。目前的主流治疗包括环孢素和ATG,大约2/3的患者对此有效。
这两种药物均为特异性针对T细胞的治疗。
Hypoplastic MDS(hMDS)可能与T细胞对骨髓的攻击有关。
hMDS的特征介于AA和MDS之间,既有AA的骨髓细胞减少、免疫异常及对免疫抑制治疗的反应等特征,也具备MDS的造血发育异常、遗传学异常和血象下降等特点。
总体而言,CAR-T或TCE治疗后会出现CRS,但潜在的风险更为严重。
这些风险主要是由于T细胞攻击骨髓,导致骨髓急慢性衰竭,从而增加严重感染风险,这一点需要引起重视。