清淋似乎是细胞治疗中一个不可或缺的关键步骤。
在肿瘤细胞治疗中，清淋的目的是降低肿瘤负担，促进细胞因子分泌，从而增强CAR-T细胞在体内的扩增，并清除患者体内的细胞因子“sink”，以利于细胞的存续和发挥作用。
清淋通常指化疗，常用药物包括氟达拉滨（Flu）、环磷酰胺（CTX）和bendamustine等。
化疗作为细胞治疗前的必要步骤常让人感到不安，尤其是在治疗非恶性疾病时，是否可以省略清淋预处理。
最初尝试不进行清淋的CD30-CAR-T细胞治疗难治复发型霍奇金淋巴瘤（HL）的研究中，共有9名患者参与，ORR为33%，效果不佳。
同一研究小组随后开展了一项包含不同清淋预处理的临床研究，结果显著改善。
该研究纳入37例难治HL患者，总体ORR为62%。
其中，接受Benda-Flu预处理的患者ORR为80%，CR为73%；而Cy-Flu预处理的ORR为65%，CR为47%。
研究表明，含Flu预处理对预后影响最大，而疾病复发与抗原逃逸和CAR-T细胞消失有关。
Flu在清淋方案中为何如此重要？
直接原因是Flu能够诱导IL-15的释放，而IL-15是CAR-T细胞在体内扩增的主要因素。
这一机制是人体正常生理机制：化疗抑制胸腺产生T细胞，导致外周T细胞代偿性克隆扩增，而IL-15等细胞因子在其中是中间变量。
这与临床上常见的化疗或干细胞移植后易发生感染、复发和GVHD有关，因为外周T细胞免疫重建过程缓慢且不完全。
动物研究也显示，接受化疗的小鼠胸腺明显缩小，T细胞需要通过外周克隆扩增来补充。
这可能是清淋预处理成为细胞治疗不可或缺的一部分的原因之一。
此外，人体组织器官中存在大量免疫细胞，清淋可最大程度减少抑制性免疫信号和内源性细胞因子“sink”，促进树突状细胞（DC）的成熟和肿瘤MHC的表达。
通过清淋，患者自体免疫将被抑制，形成有利的免疫环境，有助于细胞治疗。
如果不清淋，患者体内免疫细胞存续可能对回输的细胞产生三方面影响：
1. 患者自身T、B和NK细胞竞争IL-15等细胞因子，抢夺CAR-T细胞扩增所需元素；
2. Treg、NK和巨噬细胞通过与CAR-T直接接触，发挥免疫抑制作用，或分泌细胞因子抑制细胞功能；
3. 不成熟DC细胞可能抑制CAR-T细胞抗肿瘤效应。
对于像SLE、成人Still病等本身存在免疫紊乱的自身免疫性疾病，是否不清淋会增加严重事件（如MAS）的发生概率仍需观察，临床上应谨慎对待。
清淋降低肿瘤负担，对于非恶性疾病来说，降低或去除清淋的关键要素，理论上在于如何确保细胞扩增和降低严重事件发生的概率。
- 大剂量化疗 –组织损伤 – 细胞因子补偿性增高 –促进T或NK细胞扩增 –产生抗肿瘤效应
- 大剂量化疗 –清除体内免疫细胞 – 减少攻击异体细胞的可能性 –有利于T或NK细胞扩增 –产生抗肿瘤效应。
对于体内扩增，CAR-T可以通过自身表达内源性IL-15，或使T细胞表达STAT5b的组成型活性变异体，达到体内扩增效应。
解决体内扩增和免疫细胞对细胞攻击的创新方案还包括mRNA的CAR-T细胞治疗。
由Cartesian公司开发的一款mRNA-CAR-T治疗重症肌无力的研究已发表最长随访12个月的数据。
通过大剂量、多次给药来弥补体内不扩增的问题，同时临床上未观察到安全性风险。
总之，不清淋的做法必须谨慎对待。
