重症肌无力(MG)是一种自身免疫性疾病,自身抗体与神经肌肉接头处突触后膜上的乙酰胆碱受体或功能相关分子结合。
抗体引起骨骼肌无力,这是唯一的疾病表现形式。
这种无力可以是全身性的或局部性的,近端比远端更明显,几乎总是包括眼肌,出现复视和上睑下垂。
主要临床表现为局部或全身肌肉的肌力下降,可累及眼肌、呼吸肌、四肢肌等重要肌群,对患者的生活质量产生巨大的负面影响,而且肌无力危象导致的吞咽或呼吸困难会危及生命。
MG的主要致病抗体包括AChR、MuSK及LRP4抗体,极少部分患者血清无上述可检测到的抗体,称为抗体阴性MG。
MG的年发病率为0.8-1.0/10万,患病率为15-25/10万。
2022年,中国MG的发病人数约为9600人,患病人数约为28.2万人。
MG在中国收录在罕见病名单。
MG的主要发病机制为乙酰胆碱受体(AChR)抗体介导、细胞免疫依赖、补体系统参与,主要累及神经-肌肉接头突触后膜乙酰胆碱受体的自身免疫性疾病。
MG的发生发展有赖于抗AChR CD4+T细胞的活化,及其与B细胞相互作用产生高亲和力的特异性AChR抗体,导致肌肉无法接受神经信号。
如下图,AChRs通过APC细胞递呈活化Naïve T细胞,释放细胞因子促进Tfh与B细胞的交互作用,后者产生自身抗体。
特异性AChR抗体激活补体系统、促进AChR降解,以及AChR功能阻滞等机制损害神经-肌肉接头的结构与功能。
除了特异性AChR抗体外,部分MG患者的体内还存在抗骨骼肌特异性受体酪氨酸激酶(抗-MuSK)抗体,通过破坏AChR在肌小管的聚集减少其数目而诱发产生重症肌无力临床症状。
根据对MG发病机制的了解,传统治疗手段包括:调节神经肌肉传导、广谱免疫调节(IVIg、血浆置换)、广谱免疫抑制(糖皮质激素、硫唑嘌呤)。
在创新药方面主要涉及三个方面:补体抑制、FcRn减少循环抗体,以及靶向B细胞的清除。
Efgartigimod和Eculizumab已经获批MG的适应症。
2023年,Efgartigimod的全球销量从2022年的4.45亿美元迅速增高到2023年的12亿美元,2023年6月30日Efgartigimod在中国获批用于全身性的MG患者。
Eculizumab是最早上市的C5补体抑制剂,其适应症从PNH和HUS扩展到gMG和NMOSD。
2023年6月,Eculizumab在中国获批治疗gMG,并且目前中国的适应症与FDA相似。
Eculizumab在2023年全球销量为25亿美元。
与MS不同,针对CD20作为靶点的单克隆抗体治疗MG效果短暂,这或许跟其他AID类似,是由于单抗类无法深度清洁病理性B细胞,类似在淋巴组织和次级淋巴组织,以及淋巴器官中。
如果单抗类效果不好,CAR-T是否有一席之地?
2024年4月,徐州医学院发表个例报道,接受BCMA/CD19双靶点自体CAR-T治疗的难治性MG患者。
患者64岁,2016年诊断为MG,患者治疗经过如下。
在反复治疗失败后于2023年7月19日接受自体CAR-T回输。
患者接受常规FC预处理方案,CAR-T剂量为1e6/kg,患者整体安全性良好,没有发现严重的CRS和ICANS等情况。
随访210天,患者最初CAR-T扩增高峰为D14天,D28天回到基线。
CD19+B细胞从D7天开始被清除,直到D60天才开始恢复,D120天重建。IgG轻度下降,IL-17作为MG主要指标在治疗后出现明显下降。
除了这些PK/PD指标外,患者的临床症状改善,伴随QMG,MG-ADL等积分的明显下降,患者的背景用药可以完全停止。