CD20单克隆抗体在清除外周B细胞方面表现出色，对于许多以自身抗体为主要病因的自身免疫疾病（AID）如SLE等，展现了一定的疗效。然而，令人遗憾的是，这些治疗的效果往往难以持久。
有一种假说认为，单克隆抗体无法彻底清除淋巴组织和器官中的病理性B细胞和浆母细胞。2024年9月，《Autoimmunity》发表的一项研究也证实了这一假设。
研究者对比CAR-T与利妥昔单抗（RTX）治疗AID，在给药前后对患者腹股沟淋巴结进行了活检和检测。
结果显示，接受CAR-T的患者，其淋巴结内的CD19+和CD20+细胞均明显受到抑制，而RTX治疗后，这些细胞的数量并没有显著下降。
相对而言，无论采用何种治疗方式，患者淋巴结内的浆细胞（CD138+）、T细胞（CD3+）和巨噬细胞（CD68+）数量均未出现明显变化。
在CAR-T治疗后，淋巴结内的立体结构发生了显著变化，滤泡结构和滤泡树突状细胞遭到了明显的破坏，而RTX治疗则未见此类现象。
这项研究揭示了RTX在AID方面的短期效果，但为什么它在多发性硬化症（MS）治疗中表现得如此出色呢？
这需要理解MS的发病机制。
MS是一种免疫系统攻击神经保护层——髓鞘的疾病。
根据临床表现，可以将其分为：1. 临床孤立综合征（CIS）：神经系统症状单次发作，属于疑似MS的首个体征。2. 复发缓解型（RRMS）：最常见MS类型，症状间歇性发作（复发），并在随后一段时间内无临床发作。3. 继发进展型（SPMS）：RRMS较长一段时间后，复发次数减少，症状持续进展，而不再是复发或缓解。4. 原发进展型（PPMS）：从初期症状开始，病情逐渐进展、恶化，没有明显的复发或缓解。
动物模型中，MS与HLA-DR15有关且MS病灶中可检出T细胞，髓磷脂蛋白特异性CD4+T细胞克隆会引起复发性瘫痪和CNS脱磷脂。
因此，一直以来认为MS是一类T细胞相关的自身免疫性疾病。在MS在早期的治疗都是以控制T淋巴细胞为主的广谱免疫抑制疗法。
有趣的发现是HLA-DR15+的MS患者的记忆性B细胞在缺乏外源性蛋白情况下，可以活化CD4+T细胞，并且检出RAS-GRP2蛋白的肽段。因此，RAS-GRP2蛋白作为T细胞自身扩增的激活剂。
RAS-GRP2蛋白同样表达在皮质灰层神经元，这就导致了活化的CD4+T细胞攻击表达RAS-GRP2蛋白的神经元。
总结MS的发病机制：
首先，MS存在基因易感性（HLA-DR15），其表达在外周记忆性B细胞表面的DR2a和DR2b作为自身肽段，轻度活化记忆性T细胞，产生非病理性的稳态。
当存在异常情况（EBV病毒感染、嗜黏蛋白阿克曼菌，RASGRP2自身肽段）时，这些肽段将取代DR2a和2b，强烈激活CD4+T细胞，这些细胞进入CNS发挥炎症和损伤作用。
其次，CNS中存在表达DR2a和2b的APC细胞，进一步表达RASGRP2蛋白激活局部CD4+T细胞造成CNS损害。
造成MS的主要原因并非B/浆细胞产生了的自身抗体导致，而是携带特定抗原肽段的B细胞活化了T细胞，后者发挥了致病作用。
因此，广泛清除外周B细胞可以发挥相应治疗效应。
