为什么免疫治疗在急性髓系白血病（AML）中进展缓慢？
尽管在B细胞肿瘤和实体肿瘤中，免疫治疗取得了显著进展，如CAR-T、PD-1、T细胞衔接剂和多种单克隆抗体，但在AML中，除了移植外，免疫治疗的效果仍然不理想，缺乏令人鼓舞的临床数据。
造成这种情况的原因是什么？
以下是Robert Gale教授对此话题的讨论要点。
人体每天会生成1000万个淋巴细胞，但髓系细胞（如红细胞、血小板和白细胞等）的数量则高达6000亿个。淋巴细胞的寿命可以持续数年，而髓系细胞的寿命则相对较短，例如红细胞寿命为120天，白细胞为1到12天，血小板为7到10天。
因此，破坏髓系造血的平衡要比破坏淋巴系危险得多。数量大、寿命短，短期内大量破坏让患者无法耐受。
与B细胞肿瘤拥有多个优质靶点（如CD19、BCMA等）不同，AML的治疗靶点主要是谱系标记和癌症标记。前者包括CD33、CLL、CD123等，靶向这些靶点会损害正常的造血系统，导致前述难以耐受的毒性反应。
后者诸如IDH1/2和FLT3-ITD等驱动基因或表观遗传靶点，利用免疫系统进行治疗也非常困难，目前获批的新药中有不少是针对这两个靶点的。
AML本身并不是一种与免疫系统相关的肿瘤。
大多数患者是在遗传因素或老龄化导致的克隆性造血（CHIP）之后，经历多次外部打击而发展为AML。免疫缺陷疾病，如重症联合免疫缺陷（SCID）、获得性免疫缺陷综合症、HIV-AIDS和肾脏移植等，并不会明显增加AML的风险。
此外，AML与病毒感染之间没有直接的关联，这与淋巴瘤（如EBV）和宫颈癌（如HPV）等情况有明显不同。AML的突变率要40-100倍地低于实体肿瘤，而突变率与治疗反应又密切相关。
因此，针对这种免疫冷肿瘤的AML，免疫治疗并没有足够的背景支持。
最后，AML的免疫治疗必须面对临床开发策略的挑战。患者之间的差异以及研究设计和实施的复杂性使得AML新药的开发变得困难。
AML患者具有异质性，体现在WHO的病理分类、预后指标分类以及不同的AML人群分类中。FDA在其指导规范中将AML患者分为初发、早期复发或难治、以及晚期复发AML患者。
然而，在实操中，我们发现更多的分类方法是基于治愈为目标的初发AML、老年或无法耐受强化疗且不以治愈为目的的AML，以及难治或复发性AML。
以Ivosidenib（IDH1抑制剂）和Enasidenib（IDH2抑制剂）为例，这两种药物的注册研究均为单臂研究，针对的是3L+复发难治性AML。
主要观察终点为ORR和患者血液学的改善。尽管确证性研究的设计不同，但主要终点都是OS。
Ivosidenib的研究选择了以非治愈为目的的初发AML患者，联合AZA与AZA联合安慰剂进行比较，研究取得成功。
而Enasidenib则针对二线复发AML患者，单药与标准治疗（常规剂量或低剂量阿糖胞苷、AZA、支持治疗）进行比较，结果未能成功。
针对AML的免疫治疗已经进行了多种尝试，包括PD-1/L1抑制剂、CD33或CD123*CD3的TCE、CD33/CLL1-CAR-T或CAR-NK等，但目前仍缺乏足够的、可靠的临床数据来支持注册。
值得注意的是，开发AML治疗产品与寻找有效的临床治疗方法是不同的。例如，针对微小残留病（MRD+）转阴或作为异基因移植的桥接治疗所开发的细胞治疗产品，尽管具有疗效，但很难转化为商业化的AML产品。
