血液肿瘤关键性临床研究中主要终点的选择

文摘 2021-11-12 13:45

药物的有效性必须通过“确实证据”来确定，“确实证据”指的是源自临床研究的证据，其数量和质量确实可信［1］。在能证明药物疗效从而获得上市批准的关键性临床研究中，如何选择合适的主要终点至关重要。通常，体现临床获益的主要终点（如患者的主观感受、器官功能和生存时间）或经验证的替代终点（已证明可预测临床获益的治疗指标）可支持药物的常规批准，与临床获益可能相关的替代终点可支持加速批准。

恶性肿瘤患者希望获得高质量的长期生存甚至治愈是任何新药治疗追求的目标，这是主要终点选择的基本逻辑。相比实体瘤，血液肿瘤分类更为复杂，治疗方式和预后的差异性较大，因此对主要终点的选择应基于疾病本身特点，进行个体化的判断。鉴于此，笔者以 2020 年 12 月 31 日国家药品监督管理局药品审评中心（NMPA CDE）发布的《抗肿瘤药物临床试验统计学设计指导原则（试行）》为出发点，结合美国食品和药物管理局（FDA）系列指导规范，以 FDA批准的血液肿瘤新药为例，探讨关键性临床研究中主要终点的选择。体现临床获益的主要终点临床获益表现为患者主观感受和器官功能状态的改善，或生存时间的延长。

总生存期（OS）是抗肿瘤新药的关键性临床研究中最常用的疗效终点，指从随机化开始到因任何原因导致死亡的时间，常用于随机对照研究，并在意向性治疗（ITT）人群中进行分析。OS 数据客观准确且容易获得，可以直接反映患者的生存获益，是最可靠的评估抗肿瘤药的终点，可支持新药的常规批准。但 OS 以死亡作为唯一评估事件，因此选择 OS 为主要终点，其前提条件是被评估的新药对该疾病具有直接的、可预期的生存时间改善。对于生存时间较长的血液肿瘤。

患者，如淋巴瘤、骨髓瘤等，OS 并不适合作为主要终点，原因是：（1）现有治疗能使患者获得较长生存时间，以 OS 为终点的随访时间长，随访中的非肿瘤死亡（如老年患者因心脑血管疾病死亡）会对 OS造成显著影响；（2）新药治疗失败后患者需要接受其他治疗，或在临床研究中交叉至试验药物组（方案允许情况下），这些不可避免的后续治疗也会对 OS产生显著影响。输血不依赖（transfusion independence, TI）比例可作为以改善贫血为主要治疗目标的血液病的主要终点，如较低危组骨髓增生异常综合征（MDS）。

临床研究中，TI 可定义为基线输血依赖（transfusion dependence, TD）患者，在给药后的1~24周内，有连续≥8周无需输血。而TD则定义为在患者入组的16 周内每8周输注红细胞≥2个单位。以TI为主要终点的研究中，输血标准在整个研究过程中必须保持统一。对于以改善贫血和输血为主要治疗目标的低危血液病患者，减少输血次数是红系造血功能改善的表现，可认为是明确的临床获益。尽管近年来TI逐渐成为血液肿瘤研究中较常用的主要或次要终点，但在血源供应不稳定地区，选择 TI 作为终点应考虑因血源问题带来的影响。

另外，TI 和 TD 的定义在不同研究中也不尽相同，因此申办方在临床研究设计时，应该与监管部门和研究者进行充分沟通。体现肿瘤治疗反应的主要终点肿瘤治疗反应可通过替代终点体现，通常取自实验室检测值、影像判断、症状体征或其他测量值，常用指标包括无进展生存期（PFS）、治疗缓解率等。经验证的替代终点可预测临床获益，在血液肿瘤的关键性临床研究中被广泛使用。

1 PFS PFS 是指从随机化开始至肿瘤进展或死亡（先发生者）的时间，可同时体现患者生存状态和疾病进展信息。但是，以 PFS 作为研究主要终点，需要在方案中对进展的定义、评估的频率做出明确规定。以淋巴瘤为例，研究方案中应明确淋巴瘤疗效评价标准，疗效评价的频率可以为研究开始2~3年内每3个月一次，随后可延长到每6~12个月一次，每次疗效评估的时间点应固定，不受治疗延期的影响。

另外，由于某些疾病本身特点，即使不治疗也会维持较长时间的疾病不进展，因此在单臂研究中 PFS 的价值有限，应设置对照组。同时，受到检测设备、阅片水平、评估者主观意见等多种因素影响，不同评估者对 PFS 的判断可能存在差异。因此，以 PFS 为主要终点的关键性临床研究，应设立盲态独立中心审查委员会（BICR），可以通过规范的医学监察、增强研究者对方案的了解、全面准确填写研究数据等方式减少研究者审阅和 BICR 审阅的不一致。

另外，当多数死亡事件与肿瘤无关时，可以去除 PFS 中包含的生存信息，采用疾病进展时间（time to progression，TTP）作为终点，单纯评估新药对疾病的控制情况。与 PFS 相似的终点还包括无事件生存期（EFS），指从随机化开始到发生既定事件的时间，这些事件可包括诱导治疗失败、复发或因任何原因导致的死亡［1］。EFS 相比 OS 优势在于随访时间短、发生上述事件后可允许组间交叉（方案允许情况下）等。

EFS可以体现新的治疗给患者带来的生存获益以及对疾病的控制情况，作为关键性临床研究的主要终点适用于某些特定疾病，如急性髓系白血病（AML），该类患者的生存时间较长，但如果出现常规化疗1~2个疗程后未获得骨髓完全缓解（CR）或复发等事件，则提示患者预后不良。

2 治疗缓解率 治疗缓解率可快速并直接体现药物活性，在临床研究中常被选作替代终点。当有足够证据支持某种治疗反应可以转化为临床获益后，则可以支持新药的常规批准，例如持久的 CR。CR 指在特定检测手段下，未发现肿瘤存在的证据。在血液肿瘤中，CR 可以通过影像学（如通过PET-CT/CT 评估淋巴瘤）或组织细胞病理学（如通过骨髓象和外周血象检查评估白血病）加以判断，结合缓解状态的持续时间（DOR）可反映临床获益。客观缓解率（ORR）指肿瘤在治疗后减小到预设标准之下并持续一段时间的患者比例。客观缓解通常包括 CR 和部分缓解（PR）。

疾病稳定（SD）大多反映疾病的自然进程，某些疾病即使不治疗也会保持长时间的SD，因此SD不能很好地反映试验药物的抗肿瘤活性，一般不推荐纳入ORR分析。ORR作为关键性临床研究的主要终点，方案设计时应尽可能减少研究者偏倚，需要预先设定清晰的评价标准、设立BICR，同时增加时间维度（如反应持续时间等）以减少一过性治疗反应对疗效可信度的影响。值得一提的是，ORR一般应在ITT人群中进行分析，无论何种原因，首次疗效评估前退出研究的受试者应作为非缓解者纳入分析。因此，以ORR为终点的随机对照研究中，应减少受试者因主观因素（如希望得到试验药物治疗的意愿）而提前退出对照组，造成对照组的疗效被显著低估，这种情况可能发生在开放标签的研究中。

3 新应用的疗效终点 有限的临床获益需要恰当的疗效指标来反映。在针对骨髓纤维化（MF）的新药研究中，脾脏缩小比例（spleen volume reduction, SVR）已成为广泛接受的疗效终点。SVR35是指与基线值相比，治疗后脾脏体积减少≥35%。经验证，SVR35 可良好预测近期（缓解患者症状）和远期（延长生存时间）临床获益。慢性期慢性髓系白血病（CP-CML）临床研究中，疗效终点已逐渐从完全细胞学反应（CCyR）转变为主要分子学反应（MMR），MMR指BCR-ABL 致癌蛋白转录水平降低到0.1%以下［5］。以往研究发现，患者在接受BCR-ABL 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后 12 个月，获得CCyR 与长期生存密切相关，因此CCyR一直是常用的关键性临床研究的主要终点。然而，当更强效TKI（如达沙替尼）出现后，CML的治疗目标逐渐从延长生存到追求可能的功能性治愈，即有机会停药而保持缓解状态，相应地，疗效终点也从CCyR 转变为MMR。

常见血液肿瘤关键性临床研究中的主要终点选择
1 AML AML 是一种高度异质性的血液系统恶性肿瘤，进展快，35%~40% 的年轻患者（<60岁）和5%~15% 的老年患者可通过常规化疗/异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）治愈，复发或难治性患者预后较差。自 2017 年 4 月起，FDA 陆续批准多种治疗 AML 的新药，其中有 4 个新药以 OS 为主要终点获批，其他均由替代终点支持批准。了解AML的疾病特点有助于主要终点的选择。AML 的治疗获益表现为生存时间延长，复发和难治的风险降低，肿瘤负荷被最大程度地清除［6］。因此，AML 关键性临床研究可选择直接反映生存获益的OS，或有价值的治疗反应如 CR、CR 伴部分血液学恢复（CRh）。如果体内仍残存一定数量的白血病细胞（如骨髓中原始细胞>5%），则AML有可能快速复发，因此在AML的研究中，PR、SD 或 ORR均不能良好预测临床获益，单纯ORR不足以支持AML新药批准（加速或常规）。

2 CML CML 是骨髓造血干细胞克隆性增殖形成的恶性血液肿瘤，临床分为慢性期、加速期和急变期，患者大多在慢性期确诊，疾病一旦进展，预后与急性白血病相似。2001年伊马替尼的获批，使 CP-CML从一种致命性肿瘤变成一种可控的慢性疾病。在伊马替尼前的干扰素治疗时代，延长生存时间和控制疾病进展是治疗的主要目标。因此，在伊马替尼Ⅲ期临床试验中仍以 PFS 作为主要终点。然而，当伊马替尼使大部分患者不再发生疾病进展时，PFS 也就无法客观准确评价新药的价值。随着二代 TKI 的出现（如达沙替尼、尼洛替尼），CML的治疗目标从延长生存发展到改善生活质量和功能性治愈。相应地，对试验药物的评估从PFS发展到快速获得 CCyR/MMR，体现了治疗目标的变迁。

3 淋巴瘤 恶性淋巴瘤分为霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL），预估 2016 年我国新发淋巴瘤患者75400例，死亡40500例。淋巴瘤人群的 5 年和 10 年的总体生存率为 62% 和 52%，其中常见的经典型 HL（cHL）、滤泡性淋巴瘤（FL）、弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）和外周 T 细胞淋巴瘤的 5 年生存率分别为 79%、77.6%、63.4% 和50.6%（2011 至 2015 年）。由于大部分（>50%）淋巴瘤患者能获得长期生存，因此 OS 一般不作为淋巴瘤关键性临床研究中的主要终点。在诸多获批的新药试验中，PFS 是最常用的主要终点。PFS 能同时反映患者生存获益和疾病进展，当淋巴瘤进展时，患者预后相对较差。另外，对于缺乏有效治疗手段的复发/难治性淋巴瘤患者，采用单臂研究的新药试验也有可能获批，但仅适用于在难治疾病背景下，创新药物（单药）具有突出疗效的情况下。

4 MF MF 包括原发性骨髓纤维化（PMF）、原发性血小板增多症后 MF（post-ET MF）和真性红细胞增多症后 MF（post-PV MF），是一组起源于造血干细胞和祖细胞的恶性克隆性疾病。MF 患者的生存时间为2~11 年，因此 OS 难以作为主要终点。MF临床表现为进行性血细胞减少，髓外造血导致脾大，以及乏力、盗汗、骨痛、瘙痒等伴随症状。患者预期寿命缩短，最终因骨髓衰竭或转化为 AML 死亡。在发病机制方面，MF 患者的 JAK/STAT 信号通路存在过度激活，理论上抑制该通路活性可发挥治疗作用。然而，由于 JAK/STAT 通路同时参与正常造血，因此在实践中，JAK2 抑制剂在治疗 MF 时不可避免引起贫血等不良反应，最终由于剂量限制性毒性，使这一类药物在治疗 MF 时只能发挥部分作用。回顾 FDA批准的两种 JAK2 抑制剂（芦可替尼和 fedratinib），均以SVR35作为主要终点。SVR35 作为创新的疗效终点，已成为MF新药关键性临床研究中最常用的主要终点。

5 MDS MDS 是起源于造血干细胞的一种异质性髓系克隆性疾病，表现为无效造血、难治性血细胞减少、向 AML 转化风险高等特点。根据预后相关因素分组，MDS 可分为较低危组和较高危组。较低危组MDS主要表现为造血衰竭（如贫血），治疗目标为改善造血、提高生活质量。较高危组MDS主要表现为恶性疾病进展和死亡，治疗目标则是减缓疾病进展、延长生存时间。因此，关键性临床研究终点可选择直接体现生存获益的 OS 或治疗缓解率。

6 多发性骨髓瘤（MM） MM 是一种克隆性浆细胞异常增殖的恶性疾病，多发生于老年，目前仍无法治愈。在过去的20年里，MM 治疗新药不断问世，使得这一疾病得到较好的控制。一些初发 MM 患者的中位 OS 已超过10年，因此临床研究中，OS不适合作为主要终点。由于 MM 疾病特点（不可治愈性、生存时间相对较长），在 MM 新药获批实例中，疾病进展（PFS 或TTP）是关键性研究中最常用的主要终点。

小结血液肿瘤分类复杂、差异性大，新药的有效性必须通过“确实的证据”来证明。这样的证据应该是确实的临床获益，表现为患者器官功能的改善、生存时间的延长、生存质量的提高甚至治愈。在实践中，由于大部分血液肿瘤患者生存时间长，以 OS 为主要终点的关键性研究并不多见。相应地，应根据不同疾病的特点和治疗目标，选择更为合适的主要终点，充分体现出新药的临床价值，帮助患者战胜疾病。

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