新药研发兼具自然科学和社会科学属性。过去20年里，大量突破性创新大大改善了血液肿瘤的治疗预后。目前的研发在颠覆性科技尚未到来之前，已进入平台期。
推荐的ASH关注点包括：1. CAR-T作为一种全新治疗模式，公布了大量探索性数据，对CAR-T以及T细胞衔接药（CD3*TCE）的开发有指导价值；2. CD3*TCE在B-NHL和MM中遍地开花，诸多临床问题可以在CAR-T中寻找答案；3. 基于WHO 2022诊断标准，MDS的诊疗逐步优化；4. 高危MDS的新药开发仍充满不确定性，Stimulus-MDS-1研究结果加剧这一担忧。
骨髓增生异常综合征（MDS）
MDS是一类较为复杂的血液系统恶性疾病，主要表现为单克隆性和病态造血，以及高风险向急性白血病转化。2022年6月，世界卫生组织公布第5版MDS的诊断和分类原则，其中MDS中的S从Syndrome成为Neoplasms，以反应其恶性疾病的本质。
第四版MDS的诊断源于病理学特征，如MDS伴单系、多系发育不全、MDS伴原始细胞增多等，对临床治疗选择的的指导价值有限。临床再根据IPSS系列评分区分低危型（LR-MDS）和中高危（HR-MDS），前者的主要治疗目标是改善造血、延缓进展，而后者治疗逻辑类似于大多恶性肿瘤。
在2022年第五版的诊断中，MDS的分类更具有临床价值，例如MDS-SF3B1主要治疗矛盾为贫血可考虑Lusptercept，而MDS-biTP53的恶性程度明显更高，需要更有效的治疗手段。
天津血研所报道852例单中心中国MDS患者数据（Abstract 560），中位OS为45个月，其中MDS-biTP53和MDS-f的生存时间明显更短，分别为10个月和15个月。MDS-IB1和IB2尽管原始细胞比例不同，但生存时间相似，分别为24个月和26个月。
值得一提的是MDS, hypoplastic (MDS-h)，这是个全新的诊断，介于再生障碍性贫血和传统MDS之间，兼具造血衰竭（造血组织<25%）和单克隆/病态造血特征，可能与T细胞免疫有关。此类患者以往可能被诊断为MDS-MLD（多系异常）。
尽管是单中心研究，但结论对MDS的研究和新药研发都具有指导意义。
另一篇类似研究来自德国慕尼黑（Abstract 467），探索原始细胞数在MDS诊断和分层中的价值。分析735例初发MDS患者，如按照生物学差异可分9种亚型，预后最好的是SF3B1，最差的是biTP53。在这种情况下，不考虑原始细胞比例也不会影响预后的分层。
前分子生物学的FAB时代，原始细胞计数对区分MDS（包括预后）和AML的诊断非常重要。随着诊断分子生物学的发展，特征性遗传学变化（病因）往往比原始细胞计数（外在表现）更重要。因此，20%不再是区分MDS和AML诊断的分界线（除外BCR-ABL和CEBPA）。
个人认为MDS的新药开发两个方向：按IPSS-R的危险度、按分子学异常。
IPSS或IPSS-R是基于临床（血象、原始细胞）、染色体核型或遗传学异常确定的预后分层指标。进入分子学时代，融入基因型异常或许可以更好的预测预后。因此，IPSS-M评价体系融入血红蛋白、血小板计数、骨髓原始细胞、细胞遗传学异常、以及31个异常基因。依此分为6个危险度，具有良好的预测预后价值。这一结果在三项研究中均得到确认（Abstract 464，465，466）。
较高危MDS患者的治疗目标是延长生存时间、提高生活质量、延缓疾病进展。移植是唯一有治愈可能的方法，但去甲基化药物（HMA）阿扎胞苷确是临床应用较广泛的治疗方案，尽管CR率不高但2年生存率可达到50%。皮下或口服剂型的开发，7/21天（7天给药14天休息）的给药方式对老年患者比较友好。
过去几年，不少新药联合阿扎胞苷在I/II期研究中惊喜地发现可以明显提高CR率，相比阿扎胞苷单药10-20%的CR率，联合可达到50%或更高。可惜，这样的CR率未完全转化为生存获益，武田的pevonedistat在三期研究中失败，正在进行中的CD47抗体也很艰难。
个人认为出现上述问题的原因在于对CR的理解。大多数肿瘤CR表示一种肿瘤消失的状态，但CR在MDS中仅表现血常规维持正常28天且骨髓缓解，并非肿瘤消失的状态。因此，2006年制定的CR标准能否指导今天的新药研发是有待商榷的，急迫地需要进行更新16-17年前的评价体系，融入更多准确可靠的预后因子。
Stimulus-MDS-1研究（Abstract 853）是一项随机、双盲、临床II期研究，对比sabatolimab（TIM-3抑制剂）或安慰剂联合HMA治疗较高危MDS。研究1：1入组127例患者，中位随访34个月，中位PFS为11.1个月和8.5个月，CR率23.1%和21%，中位OS为19个月和18个月。安全性方面，联合组有更高的发热性中性粒细胞减少、便秘、腹泻等。
尽管研究认为TIM-3i的迟发抗肿瘤效应明显，三期确证性STIMULUS-MDS2研究正在进行，主要终点为OS。但对于仅19个月的中位OS二期数据，相比历史50%的单药HMA的2年OS，想获得阳性结果是挺困难的。
高危险度的TP53突变型MDS患者预后很差，Ascertain研究（Abstract 854）报道了INQOVI（地西他滨/cedazuridine）的治疗结果。
133例患者接受治疗，TP53为44例，中位OS为25.5个月（双/单等位基因分别为13个月和29.2个月），相比TP53野生型33.7个月的中位OS更短，特别是双等位基因型。尽管如此，相比0.7年的历史对照，13个月的生存期还是得到明显的提高。
慢性髓性白血病（CML）
CML已成为一种慢性疾病，接下来的看点包括：停药、新分子的出现、如何优化治疗策略。
Tfr-PRO是一项真实世界研究（Abstract 623），收集接受TKI超过4年且获得至少18个月稳定的深度分子学反应（DMR）患者。
2020年7月-2022年7月共收集符合分析标准的778例患者数据，中位随访6年，中位诊断50岁。434例（56%）患者发生停药（TD），4.4%患者尝试了2次停药，154/434例（35.5%）患者发生了分子学复发（失去MMR），进展到AP/BC期的比例仅0.13%。相比不停药（No TD），TD组发生丢失MMR的可能性变大，但进展可能性极小。
当CML患者获得DMR后，2/3患者可达到持久无治疗的缓解（TFR，或功能性治愈），其机制可能与激活抗CML免疫反应有关。alpha干扰素是前TKI时代的CML标准治疗，具有强效诱导Th1型免疫反应作用，因此，能否在患者停药后，使用干扰素以提高TFR呢？
ENDURE, CML-IX（Abstract 622）是一项临床三期研究，入组203例符合标准的CML患者（超过3年TKI治疗且获得至少12个月的MR4.0），分别接受干扰素（n=95，2周1次共15个月）和不治疗（n=108）。
中位随访36个月，两组的分子复发率没有差别（HR 1.03，p=0.89），24个月无分子复发率分别为56%和59%。90例患者符合重新治疗标准。82例可评估中，77例患者在12个月内再次获得MMR。
目前停药后仍有部分患者会丢失分子学反应，增加干扰素并不能改善分子学复发。好消息是患者对再治疗的反应较好，发生疾病进展或死亡的风险也很低。German CML-V（TIGER）研究仍在进行中，评估停药前使用干扰素联合TKI的患者，停药后用干扰素维持的效果。
Asciminib是新近批准的一种别构体抑制剂，不同于以往的ATP结合位点，asciminib可以有效克服包括T315I在内的多种突变。三期ASCEMBL研究中，asciminib对比bosutinib在24周和96周的分子学反应上都有明显提高。
ASC4MORE研究（Abstract 80）探索接受一代TKI治疗1年后未达到DMR的患者，随机接受不同剂量asciminib联合伊马替尼vs. 伊马替尼 vs. 尼洛替尼治疗的研究，主要终点为48周MR4.5，共入组84例患者（每组21例），48周MR4.5分别为19%（asciminib 40mg）、28.6%（asciminib 60mg）、0%（伊马替尼）和4.8%（尼洛替尼），获得MR4.5分别为42.9%、28.6%、0%和23.8%。
因此，对于未获得DMR的CML患者，伊马替尼中增加asciminib可提高DMR的比例。Asciminib一线单药临床三期研究仍在进行中，包括ASC4FIRST和ASC4START研究。
ALLG CML13 ASCEND-CML（Abstract 79）是一项前瞻性二期研究，入组100例初发CML患者接受asciminib（40mg bid），中期分析63例患者，59例获得早期分子学反应，29例获得MMR。
尽管研究认为asciminib数据非常有潜力，但个人认为本研究观察到的asciminib数据表现在早期、快速，如果以12个月MMR作为主要终点，asciminib“快”的优势可能很难转化，对比对照组（伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼）本身就很高的12个月MMR，因此确证性研究（NCT04971226）存在较大风险。
尽管如此，asciminib毫无疑问是个突破性的好药，只是需要去寻找其在治疗CML中的最佳位置。
优化治疗策略是CML的第三个方向。German TIGER研究（Abstract 332）探索初发CML诊断时的基因突变，222例患者中有53例检出除BCR-ABL外的突变.常见突变位点包括ASXL1, ATRX, BCOR, BCORL1, CALR, CBL, CBLB, CUX1, DNMT3A, FBXW7, GATA2, GNAS, IKZF1, JAK2, KDM6A, PHF6, RUNX1, SMC3, TET2, U2AF1, WT1。
其中ASXL1是最常见突变占9%，此类患者在接受TKI治疗后获得MMR的速度较慢，或许可以作为临床预后指标之一，亦或作为asciminib的开发方向或分层因素。
抗肿瘤药物的剂量问题是近来频繁提出的。达沙替尼在早期尝试过70mg BID，140m QD，100mg QD和50mg BID不同给药，慢性期CML的推荐剂量是100mg QD。
但临床发现，50mg QD给药的疗效相当、但耐受性更好，Abstract 619研究入组83例初发CML患者接受半量达沙替尼一线治疗，3个月的早期分子学反应率为96%，77%达到CCyR的水平，12个月的MMR为81%，1年累及MR4.0、4.5和CMR分别为63%、53%、46%。
5年EFS、OS分别为97%和98%，任何级别、3级和以上的胸腔积液发生率为5%和3%。相比一线三期DASISION数据，5年PFS和OS分别为85%和91%，因胸腔积液导致停药的比例达到6%。因此，尽管仅分析83例患者，但或许半量达沙替尼可以发挥相似的抗肿瘤作用，但耐受性明显改善。
Ponatinib的剂量问题是导致暂时撤回的主要原因。OPTIC是一项治疗反应引导的剂量调整研究（Abstract 620），初始剂量45mg/天，达到三年数据≤1%后减量至15mg/天，结果见下图。
急性髓系白血病（AML）
FDA把AML人群定义为：初发、早期复发或难治、晚期复发（缓解超过6个月），但在新药研发中，AML人群通常分为三类：初发可耐受化疗（以治愈为目的）、初发不耐受（以延长生存、提高生活质量为目的）、难治复发。尽管过去几年有多个新药获批，但传统7+3化疗±移植仍然是治疗主线。
7+3包括蒽环类和阿糖胞苷，化疗2个周期后进行巩固（有突变可联合相应TKI）。DaunoDouble（Abstract 217）是一项随机三期研究，回答两个临床问题，1）柔红霉素60mg vs. 90mg/m2，选哪个更合适？2）1次诱导CR患者需要2次诱导么？
研究入组864例初发AML患者，60mg vs. 90mg的CR率分别为89.6%和88.5%，3年RFS分别为53.8%和50.1%，3年OS为65.2%和58.3%。1次vs. 2次诱导的CR/CRi为85.2%和85.6%，3年RFS为51%和60%，3年OS为77%和75%。
总的来看，初发AML患者总体治疗效果好，CR率85%以上，3年OS超75%，低剂量柔红霉素和单次诱导对患者长期预后没有影响。
Gemtuzumab Ozogamicin（GO）是靶向CD33-ADC药物，2017年9月FDA二次批准其用于成人初发或复发CD33阳性AML。UK NCRI AML19研究（Abstract 218）发现，FLAG-Ida联合GO，可以提高年轻AML患者的EFS时间，对于合并NPM1和FLT3突变的亚组患者，该组合方案可改善生存。
NPM1突变型AML患者通常伴高表达CD33且遗传学正常，因此临床三期AMLSG 09-09研究（Abstract 832）入组588例NPM1mutAML患者，1：1随机常规化疗vs联合GO，主要终点为短期EFS（LPI后6个月随访）和OS。
中位随访64个月，两组OS无差异（HR=0.9，p=0.427），GO联合组的EFS更好（HR 0.83，p=0.078）且累积复发率低（HR 0.65，p=0.003），该效应均发生在年轻患者（18-60岁）中，两组CR率没有差别但GO组的治疗死亡率更高。因此，研究发现额外增加GO并不能改善OS，对于年轻患者可减少复发。
Venetoclax是一款靶向BCL-2的重磅药物，2018年11月FDA批准用于老年或不能耐受传统化疗的初诊AML患者。
2020年8月，确证性VIALE-A三期研究显示Venetoclax联合阿扎胞苷治疗初发不耐受化疗的AML患者（n=431），OS明显优于安慰剂联合阿扎胞苷（14.7m vs. 9.6m，HR=0.66），随访43.2个月（Abstract 219），中位OS为14.7个月（12.1-18.7）和9.6个月（7.4-12.7），HR为0.58，维持了中期分析时的优效结果。
获得CR且MRD<10-3患者在两组中分别为69例和11例，中位OS分别为34.2个月和25个月。对于IDH1/2突变患者，中位OS分别为19.9个月和6.2个月。
对于FLT3突变型AML患者，Venetoclax联合阿扎胞苷基础上联合gilteritinib治疗40例患者（Abstract 831），中位年龄68岁。所有初发患者均有效，95%获得CR，5%为MLFS。复发组74%获得治疗反应。因此，对于FLT3+的初发AML患者，三联疗法值得期待。
B系非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）
CD20*CD3（TCE）双特异性单克隆抗体是今年最热的主题，4个产品10个口头报告。作为已有获批的靶点，TCE接下来成为B-NHL治疗的主力军毋庸置疑。
带着问题看，1. 联合治疗的安全性和给药方法？2. 未来的开发路径：一线或二线，Chemo-free或联合化疗作为一线？3. 对此类药物的进一步探索和理解，例如基线肿瘤微环境可否作为预测因素、给药后患者体内细胞和体液免疫变化、给药后活化的是哪一类免疫细胞？
Odronextamab是再生元公司和再鼎合作的CD20*CD3双抗，公布注册性二期ELM-2研究数据（Abstract 444，949）。分析121例≥3线的DLBCL患者，其中90例符合有效性分析。中位年龄67岁，随访17.1个月，ORR和CR分别为53%和37%，疗效持久性好。分析96例≥3线的FL患者，85例符合有效性分析，ORR和CR分别为81%和75%。
Glofitamab由罗氏开发，Ib期探索联合R-CHOP治疗初发DLBCL的临床数据（Abstract 737），56例患者接受治疗，46例可评估疗效。CR率为76.1%，ORR为93.5%，1-2级CRS为10.7%，没有3级以上CRS报道，神经毒性为39.3%。
这是第一个公布的联合R-CHOP的数据，最大的看点是给药方案。C1给予R-CHOP以降低肿瘤负荷，从C2开始，Glofitamab分别于C2D8（2.5mg）、C2D15（10mg）、C3D8（30mg）之后每21天为一个周期给固定剂量。这样的step-up给药间隔分别为1周、2周、3周。安全性尚可，有效性看起来还行，持续时间要观察。
Glofitamab的第二个数据是单药治疗难治复发套细胞淋巴瘤（Abstract 74），37例患者，ORR为83.3%和73%。常见的AE包括CRS占75.7%（2000mg组3级CRS为9.5%；1000mg组3级CRS为12.5%、4级为12.5%）、中性粒细胞减少为40.5%，神经毒性为51.4%。为何MCL和FL在安全性上差别很大？
Glofitamab探索固定12周期（3周/周期）疗程给药（Abstract 411），61例获得CR的患者，在中位随访18.1个月后，74%（45/61）保持CR、1例患者进展、8例未达到6个月随访。
Mosunetuzumab也是罗氏产品，单药治疗初发老年不耐受强化疗DLBCL患者（Abstract 738），54例患者中位年龄83岁，ORR和CR为56%和43%，12个月PFS为39%。48%患者3-4级AE，3例患者出现致命性毒性反应。探索性发现基线肿瘤微环境中的CD8+T细胞数量增高有预测价值。
Mosunetuzumab治疗RR-FL的关键研究数据更新（Abstract 610），90例患者ORR和CR分别为77.8%和60%，79.5%的CR患者保持24个月缓解状态。24个月PFS为51.4%。CRS占44.4%，97.2%为1-2级。CRS与治疗反应没有相关性。
Epcoritamab由Genmab和艾伯维开发的皮下剂型，联合R-Dhax/C（美罗华、地塞米松、阿糖胞苷、铂类）治疗复发难治适合移植的DLBCL患者（Abstract 443），29例患者接受治疗，ORR为100%、CR为80%。最常见AE为血小板减少、贫血、CRS（1-2级）、中性粒细胞减少、恶心和乏力。
Epcoritamab联合美罗华和来那度胺（R2）治疗RR-FL的临床数据（Abstract 609），给药方式为epcoritamab 48 mg + 标准R2，共12个周期每个周期28天，epcoritamab的给药方法为第1-2周期为QW，从第3周期开始Q4W。
62例患者接受治疗，CRS为37%（1-2级），其他常见AE为中性粒细胞减少、乏力。ORR为95%，CR为73%，大多数CR发生在第一次评估（6周）。目前三期研究正在进行中，评估该方案对比R2治疗RR-FL。
Epcoritamab联合美罗华和来那度胺（R2）治疗初发FL的数据（Abstract 611），给药方式与上相似，治疗41例患者，CRS占51%（1-2级），其他不良事件与二线类似。ORR和CR分别为90%和69%。
学习上述10个口头报告后，问题比答案多，而有些问题或许可以从CAR-T中去寻找答案。
CAR-T与CD20*CD3有一些相似之处，作用机制上都是发动T细胞攻击肿瘤，毒性方面均面临CRS风险（以及神经毒性），而此类产品的疗效一般优于传统治疗。不同点除了生产工艺外，每个产品本身以及体内的药效学可能不同，进一步探索是必须的。
回顾已获批CAR-T产品。
2017年8月30日，FDA批准诺华公司的CAR-T细胞治疗产品Kymriah（Tisagenlecleucel，tisa-cel）上市，用于治疗难治或至少接受二线方案治疗后复发的B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）。2018年，美国FDA再次批准了Kymriah的第二适应症，复发或难治性大B细胞淋巴瘤。
2017年10月，吉利德的CAR-T产品Yescarta（Axicabtagene Ciloleucel，Axi-Cel）获得FDA批准，用于复发难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL）成人患者的治疗。2020年7月，吉利德的CAR-T产品Tecartus（brexucabtagene autoleucel，原名KTE-X19）获FDA批准，用于治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤（MCL）成人患者。
2021年2月，BMS的CAR-T细胞产品Liso-cel获得美国FDA批准，用于治疗复发性或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。
2021年3月， BMS宣布FDA已批准其Abecma（idecabtagene vicleucel; ide-cel）用于治疗既往接受过三种以上疗法的成人RRMM，这也是第一个BCMA为靶点的CAR-T。一年后，FDA批准传奇生物和强生的第二款BCMA CAR-T细胞疗法药物Ciltacabtagene Autoleucel（cilta-cel）治疗RRMM。
介绍几个ASH发布的真实世界数据（RWD）。
Axi-Cel是由吉利德开发的治疗LBCL的CAR-T产品，一项真实世界研究，分析1146例患者（Abstract 765），与接受免疫化疗相比，接受CAR-T治疗的患者，年龄更大且更晚期。随访24个月，两组（配对比较）ORR分别为76%和28%，12个月的OS分别为62%和28%。
真实世界中，Axi-Cel的治疗获益是明确的，且对于老年患者同样可以提供生存获益。
第二项真实世界数据研究来自CIBMTR登记的诺华的tisa-cel（Abstract 656），1159例患者接受治疗，中位生产时间26天。中位年龄67.1岁，80%为DLBCL。
疗效评估人群968例，中位随访23.2个月，ORR为59.5%，24个月的PFS为28.4%，OS为43.6%。安全性人群990例，≥3 CRS和ICANS分别为6%和7.4%。特别是ECOG PS ≥2的患者人群，治疗风险大。
第三项RWD研究探索CAR-T治疗后的非复发死亡。Descar-T登记研究（Abstract 767）回顾分析977例患者接受axi-cel（n=611）和tisa-cel（n=366）治疗，中位年龄62岁。中位随访12.4个月，48（4.9%）例患者发生非复发死亡，9例早期（回输后28天内）、39例晚期（28天后）死亡。早期死亡主要原因：CRS（5例）、严重感染（3例）、急性肾损伤（1例）。
总体来看，死亡原因包括：COVID（13）、严重感染（12）、CRS（5）、第二肿瘤（3）、急性出血（3）、中风（2）、ICANS（2）、急性肾损伤（1）、其他（7）。
高危因素包括老年、低BMI、PS>1、高AST、高总胆红素、高LDH和铁蛋白水平。
上述几个RWS说明CAR-T的临床疗效较好，但仍有安全性风险，特别是年龄大、瘦弱、一般情况差、肿瘤负荷大的患者。如何根据这一特点制定不同CAR-T以及TCE的开发策略，应慎重考虑。
CAR-T的毒性不仅包括CRS、ICANS，还有一些严重、少见，但致病机制相似的毒性，例如嗜血细胞综合征（HLH）。
对ZUMA-1研究110例患者进行全基因组测序（Abstract 262），发现存在STXBP2错义突变的患者，发生细胞因子释放相关毒性的可能性明显更高。CRISPR生产STXBP2-deficient的CAR-T细胞与炎性髓细胞共培养，发现此CAR-T细胞可明显诱导更高炎性细胞因子的释放。
针对CAR-T治疗后疗效特别好的、或发生重大毒性反应（严重CRS、ICANS、HLH）的患者应该进行更细致的分析，或可指导未来产品研发和方案设计。
首先，哪些患者接受CAR-T治疗后预后好？
Abstract 261来自ZUMA-1研究，采用单细胞免疫素描的方式（single cell immunoprofiling），分析32例患者分别采集于：细胞集采前、CAR-T回输后4周、6月和12个月的外周血。根据临床结局分为三组：：无反应（n=8）、回输后1年内复发（n=9）和长期反应者（n=12）。
研究发现：
1. 长期反应者存在更高的CD8/CD4比例，活化的CD8细胞毒性效应性记忆T细胞（Tem）明显增高。Tem包括两类：高表达CD44、GZMB和TGFB1（Tem/TGFB1+），GZMA、GZMB、NKG7、CTS7和CTSW（Tem/NKG7+）。
2. 长期反应者的TCR repertoire在回输前后发生明显克隆扩增（TCRα/β克隆频率>1）。
3. 复发者检出增高的Treg和Treg-like Th17细胞（高表达FOXP3、IL2RA、CTLA4）。
其次，如何预测毒性反应？
Abstract 263分析接受axi-cel、tisa-cel和liso-cel的治疗数据，共198例LBCL患者，分析回输前的标本，根据不同分子标记物分为三类：炎性（n=27，14%）、中性（n=121，61%）、有利（n=50，25%）。
炎性组可检出高水平的炎性标记物如IL-6、TNF-a和铁蛋白，而有利组有更高的白蛋白水平和全血细胞计数。
分析上述分组与临床结局的相关性，与有利组相比，炎性组在100天获得CR的比例明显降低（Odd Ration 4.23, p<0.05）且更高的毒性（OR 12.5, p<0.001），生存期也相应变短。
ZUMA-7研究是Axi-Cel的关键三期研究，针对人群为难治或早期复发的LBCL患者，与SOC比较，主要终点为EFS（PFS+接受其他抗肿瘤为事件），研究达到主要终点Axi-Cel组的中位EFS明显优于标准治疗组，分别是8.3和2个月（HR= 0.398；P<.0001）。
进一步分析肿瘤代谢容积（MTV）与预后的相关性（Abstract 259），MTV通过基线时PET-CT计算（具体略）。341例患者评估基线MTV（axi-cel 228.1mL，SOC 231.9mL），MTV的水平与LDH、SPD呈正相关显示肿瘤负荷，但与治疗预后呈负相关且伴随更多的CRS和神经毒性。
Liso-cel由BMS开发（Celgene和Juno产品，JACR-017），是一种等比例CD8+和CD4+的T细胞的自体细胞治疗产品。
TRANSFORM是一项全球多中心、随机三期临床研究，对比Liso-cel（100 × 106 CAR+ T cells）和SOC（R-DHAP，R-ICE，R-GDP后ASCT）治疗原发难治或1线治疗后12个月内复发的LBCL患者。
随访17.5个月的数据（Abstract 655），主要终点EFS。研究1：1随机184例患者，EFS分别为NR vs. 2.4m，CR为74%和43%（P<0.0001），PFS为NR vs. 6.2m（HR 0.4，P<0.0001）。TRANSFORM研究显示，CAR-T对于难治患者有明显的治疗优势。
Bendamustine具有淋巴细胞毒性，因此含bendamustine的预处理（或前序治疗）可能会影响CAR-T细胞的效应。为验证这一假设，Abstract 658回顾分析370例患者数据，其中20%患者在apheresis前接受了含bendamustine的治疗，中位时间226天。
研究发现：1. 患者接受Benda治疗后的淋巴细胞计数（p=0.004）、CD3+细胞（p=0.006）和血小板（p=0.004）相比对照组明显更低，2. 接受Benda治疗后的患者，其所有疗效数据更差，3. CRS没有差别。
药效学方面，Benda治疗人群的CAR-T达峰的数量（14.4 vs. 28.6 cells/mL）和时间（17天vs. 13天）更差。
接下来，介绍几个B-NHL研究数据。
AUGMENT是美罗华联合来那度胺（R2）作为FL的二线标准治疗的关键研究，随访5年（Abstract 230）1：1随机358例患者，中位随访65.9个月，中位PFS分别为27.6个月（R2）和14.3个月（美罗华），HR=0.5；中位OS的HR为0.59，5年OS率分别为83.2%和77.3%。继发第二肿瘤（SPM）的发生率分别为7%和12%，组织学变化的比例分别为1.24%和1.85%。
研究明确了R2治疗的临床获益，增加的来那度胺并未增加SPM的发生率。
REMoDL-B对比硼替佐米联合R-CHOP对比R-CHOP在一线DLBCL中的疗效，主体研究未达主要终点。
进一步分析（Abstract 735）801例患者数据，可以区分ABC（31%）、GCB（59%）或MHG（分子学高级别组，10%），中位随访64个月，5年PFS分别为70%和64%（HR=0.81）、5年OS分别为79%和76%（HR=0.86）。
在ABC中，PFS和OS明显改善，5年PFS分别为69%和54%，5年OS分别为80%和67%（HR=0.58，p=0.032）。PFS提高在MHG组中更为明显，5年PFS分别为55%和29%；5年OS分别为60%和48%。
尽管研究认为R2-CHOP对ABC或MHG人群效果更显著，但是否这么设计就能成功呢，还真不一定。
首先，很难要求三期研究随访5年以上再读取，以PFS为事件的研究时间一般在2-3年，2年PFS在ABC亚组中没有明显拉开（73.9% vs. 66.3%），这样的数据和未达主要终点的ROBUST研究很相近。
因此，关乎研究成败的主要问题是：什么样的一线DLBCL患者对R-CHOP效果不好？
MHG分类似乎可以回答这个问题，2年的PFS仅36.7%，但样本量少（83）、MHG分类是否被认可？
FL仍不可治愈，大多患者预后较好，但难治或早期复发者预后差，提前预判可适当调整治疗方案。
FLIPI24（Abstract 953）是评估FL患者早期事件的国际预后模型，预测开始治疗后24个月内发生事件的风险。事件的定义为进展、疾病转化、死亡、接受其他治疗。
数据来源于4485例患者，中位随访77个月，EFS24预估81%，早期事件后的5年OS仅46%。FLIPI24模型参数来源5种：年龄、血红蛋白、白细胞计数、LDH、beta-2微球蛋白。
多发性骨髓瘤（MM）
以硼替佐米为代表的蛋白酶体抑制剂和来那度胺为代表的IMiDs打开了治疗MM的大门，单克隆抗体、双抗、CAR-T和新机制药物（XPO-1、BLC-2）为MM的治疗增加更多选择。
MM已慢病化。临床医生可根据患者临床需要，不断优化给药组合，为患者提供安全、有效的治疗策略，以改善生存、降低治疗费用、提高生活质量。另一方面，药企应审视新药的开发目标，以临床价值为指导，而非单纯重复来那度胺的商业成功。
骨髓瘤的新药开发，仍如火如荼。以BCMA作为治疗靶点的双抗或CAR-T都是确定方向。
2020年8月，FDA加速批准GSK的Blenrep用于5线及以上RRMM患者。Blenrep是BCMA*CD3双抗，可惜的是2022年11月7日，GSK公布DREAMM-3研究结果。研究入组325例难治复发MM患者，2：1随机接受Blenrep或泊马度胺联合地塞米松（PomDex）治疗，主要终点PFS未达到显著差异，HR为1.03（0.72-1.47），ORR分别为41%和36%。
Teclistamab是J&J开发的另一种BCMA-CD3双抗，2022年8月已获EMA批准用于RRMM。临床1b期MajesTEC-2研究（Abstract 160）探索Teclistamab联合皮下Daratumumab和来那度胺治疗RRMM，入组32例患者，中位随访5.78个月。
最常见AE为CRS（81.3%，全部1-2级），中位发生时间为2天。无ICANS报告，其他常见AE为中性粒细胞减少、感染、疲乏、腹泻、失眠、咳嗽等。ORR为100%，中位获得ORR的时间为1个月。目前三期MajesTEC-7研究正在进行中，对比tec-dara-len和dara-len-dex治疗NDMM。
Elranatamab是辉瑞开发的BCMA-CD3双抗，为皮下剂型。Magnetismm-3研究（Abstract 159）探索elranatamab单药治疗RRMM，分析123例患者数据（Cohort A），中位年龄68岁，中位治疗失败线数为5线。
中位随访6.8个月，最常见的治疗终止的原因为疾病进展（32.5%）和不良事件（7.3%）。ORR为61%，中位达到ORR的时间为1.2个月。常见AE包括：感染（61.8%）、外周神经病（17.1%）、CRS（56.3%）和ICANS（3.4%）。所有CRS均为1-2级。
Elranatamab的另一项报道Magnetismm-3研究（Abstract 158），分析55例给药≥215μg/kg患者数据，ORR为64%，CRS为67%，均为1-2级。
Alnuctamab是BMS/Celgene开发的BCMA-CD3双抗（Abstract 162），静脉剂型CRS发生率为89%，其中3级以上为5%，因此开发了皮下剂型。70例接受静脉剂型的RRMM患者，ORR为39%，中位PFS为13.3周。47例RRMM患者接受皮下给药，生物利用度为70%，30mg皮下获得10mgIV相似的Cmax浓度，ORR为51%，未发生三级CRS。
TCE的靶点除BCMA外，GPRC5D是又一个热门。
Talquetamab是J&J的GPRC5D*CD3双抗，MonumenTAL-1是临床I/2期研究（Abstract 157），288例RRMM患者接受RP2D治疗，143例接受0.4 mg/kg QW，ORR为73%，DOR为9.3个月，中位PFS为7.5个月，CRS为79%（3级1-2%）。
RG6234是罗氏开发的GPRC5D*CD3双抗（Abstract 161），探索了静脉和皮下剂型的临床数据如下。
CRS是CD3-或CAR-T治疗最相关的不良事件，临床通过优化CMC和剂型、递增给药、地塞米松预治疗等方式缓解CRS特别是严重CRS的影响。发生CRS后及时使用IL-6拮抗剂tocilizumab往往有效，但如果把tocilizumab作为给药前的用药，效果如何？
Cevostamab是一种靶向FcRH5xCD3的双特异性抗体（Abstract 567），21天一个给药周期。C1D1给单药3.6mg，C1D8给90mg（治疗剂量），休息2周后C2D1给予90mg。研究探索tocilizumab在C1D1给药前使用8mg/kg。研究由28例RRMM患者接受toci前置给药，44例按常规。
Toci组相比non-Toci组有显著的CRS下降，分别为35.7%和90.9%，两组均见1例3级CRS。Toci组发生更多中性粒细胞减少（64.3% vs. 38.6%），没有发现Toci对抗肿瘤治疗产生不好的反应。
TCE之外，CAR-T也是MM治疗的热门方向。
CC‑98633/BMS-986354是BMS开发的下一代BCMA-CAR-T产品（Abstract 566），55例RRMM患者接受治疗。Part A为剂量递增阶段：20×106（DL1，n=7），40×106（DL2，n=24），80×106（DL3，n=11）CAR+ T细胞，DL2作为选择的扩增剂量组。
CRS的发生率为80%（G1 63.6%，G2 14.5%），神经毒性占10.9%，ORR为98.1%。相比orva-cel，BMS-986354的构成简单，制作速度快，疗效较好。
新药方面，Modakafusp alfa（TAK-573），是一种首创免疫细胞因子，能够将干扰素α-2b（IFNα2b）递送至CD38+细胞。它由两个减毒IFNα2b分子通过基因融合到人源化anti-CD38 IgG4单克隆抗体的Fc部分组成。
Abstract 565报告了100例接受治疗的RRMM患者临床数据。Mezigdomide是Celgene开发的CELMoD类药物（Abstract 568），报告了101例接受联合Dex治疗RRMM的临床数据。
自体干细胞移植后来那度胺维持多久？我记得是2年。最后来看Myeloma XI研究（Abstract 570），1248例可移植MM患者分为观察组（n=518）和来那度胺（n=730），中位随访44.7个月。
来那度胺组中位PFS更好，分别为64个月和32个月（HR 0.52，p<0.001）。随着治疗时间延长，2、3、4年PFS的获益HR分别为0.51、0.47、0.56，超过3-4年后PFS获益反而逐渐消失。
Myeloma XI研究认为来那度胺作为维持治疗至少3年比较合理，4-5年后会逐步降低获益。
