2023年10月5日，FDA关于Sotorasib的ODAC会议结束，专家组以2票赞成，10票反对的结果，认为CodeBreak200的主要研究终点无法被可靠地解释。
FDA指出当确证性研究无法证明获益时，并不会自动撤销AA，最终决定将基于研究总体获益、药物安全性优势、以及当前而非AA批准时的风险获益。
FDA认为CodeBreak200研究PFS获益小且无OS差异，更重要的是，出现诸多潜在的系统性偏倚以及研究执行问题，因此召开本次ODAC会议。
系统性偏倚信号的出现，及其对研究整体的影响如下。
回到CodeBreak200研究，PFS获益仅5周（mPFS 5.6 vs. 4.5）短于影像间期的6周，即患者在发现PD与前一次非PD之间的任何时期均可以已经发生了PD。FDA使用interval censoring分析，Sotorasib相比多西他赛的PFS获益仅5天。
FDA认为CodeBreak200研究存在的问题包括：
非对称性的早期退组。随机后未治疗患者在两组分别为2（1%）和23（13%），即，多西他赛组23例患者未接受治疗。这打破了随机的均衡性，假设退组的患者有更好的预后，则目前的PFS数据将会被高估。
Amgen：分析23例患者存在更差预后的多种因素，例如ECOG评分、肝转移等。采用统计学方法，协变量调整分析，以及20,000次simulation后仍证明治疗组优于对照组。
研究者评估利于治疗组。研究中的早期/晚期不一致不均衡，说明从研究者主观角度看，他们‘希望’多西他赛组患者早点退出，而sotorasib患者多接受一段时间治疗。
基于研究者评估的早期交叉换组影响BICR的评估。19例换组由于早期换组导致数据删失，假设这些换组的患者（数据被censor）相比BICR后换组的换组状态更好，则目前的PFS还是被高估的。
FDA认为申办方引入了确认进展评估（confirmation of progression,COP），COP由BICR供应商提供，由独立于研究的人员进行。
COP的本意在于给研究者的判断提供即时的第二视野，如果使用恰当不会对BICR发生任何影响。但申办方可能使用COP的结果稽查BICR判断，使BICR调整了12例PFS的事件，这导致HR从0.8改善到0.70。
这与BICR规则相悖，因此有错误使用COP的嫌疑。
FDA列举出CodeBreak200研究中可能存在的问题。对于开发标签此类研究，无法要求完美的执行，但为了提高研究质量，
申办方应：1. 研究者/患者教育，2. 允许交叉患者；3. 实时BICR；4. 终点选择（PFS vs. OS）；5.关注OS数据的收集，即便患者退出治疗。
参考：October 5, 2023: Meeting of the Oncologic Drugs Advisory Committee Meeting Announcement - 10/05/2023 | FDA
Sotorasib和Adagrasib的获批使Kras成为近几年的热门，当然这只是开始。后续探索围绕：靶向KrasG12C的advance-in-class类药物、联合治疗、疾病阶段、对G12D/G12V/G13V等困难靶点的开发。
9月11日，Cell杂志发表，在胰腺癌动物模型中观察到Kras G12D与免疫抑制状态的相关性。简单来说，清除Kras G12D可上调肿瘤细胞Fas受体、增强肿瘤微环境中CD4+和CD8+的T细胞浸润。
理论上，Kras G12D联合免疫治疗协同增效，结合现有证据联合上游EGFRi也会发挥联合增效作用，等着Kras G12Di成药吧。
8月24日，罗氏的Kras G12C抑制剂Divarasib在NEJM公布临床I期数据。137例患者，60例NSCLC、55例CRC、22例其他肿瘤。NSCLC的cORR为53.4%（39.9，66.7%），中位PFS为13.1个月；CRC的cORR为29.1%，中位PFS为5.6个月。
9月世界肺癌大会上，Sotorasib和Adagrasib更新临床数据。
Sotorasib的CodeBreak 101研究评估联合化疗治疗NSCLC，入组20例1L患者，cORR为65%，DCR为100%；13例2L患者，ORR为54%，结果与PD-L1的表达无关。
Adagrasib公布Krystal-1研究，132例2L+ NSCLC患者。ORR为43%，PFS为6.9个月，OS为14.1个月，2年OS为31.3%。相比获批时112例患者数据，ORR为43%，DoR为8.5个月，PFS为6.5个月，OS为12.6个月，疗效持续且增强。
值得强调的是，adagrasib对脑转移患者具有独特疗效，基线存在脑转移者（n=26）OS为14.7个月，与总体人群无差别。其次肝毒性较轻，成为探索联合pembro用于1L NSCLC的重要前提。
Sotorasib和Adagrasib均是通过单臂研究获得FDA加速批准（AA）的。对于AA的要求，3月FDA发布了指导规范草案，进一步提高对AA的要求。特别强调确证性三期研究的对AA审批的支持价值，但仍保留单臂支持AA的通路。
2023年8月，CDE发布关于附条件批准的征求意见稿。
总结几点：
1. 某药品附条件批准后，原则上不再同意同机制、同靶点、同适应症的同类药物申请附条件；
2. 对确证性研究提出具体要求，沟通时需要启动三期，原则上不超过4年完成，并在附条件批准上市后每12个月书面报告研究进展；
3. 允许沟通后合理调整研究方案，如无法按期完成确证性研究的，存在暂停销售风险。
非常明确的是，全球监管机构对于抗肿瘤药物的加速批准在不断收紧。
2023年9月，Lancet杂志发表文章对比了EMA和FDA在AA撤回上的异同点。
文章分析1992年至2023年4月，FDA批准的肿瘤药物中114个加速批准（AA），其中23个（20%）适应症（18个药物）被撤回，17个（74%）发生在最近3年里，撤回的主要原因包括确证性研究失败、无法继续完成研究，或安全性风险。
同期EMA来看，23个适应症中，13个（57%）在EMA有相同的适应症申请，其中3个被拒，1个获批后被撤回，其他9个在EMA仍在获批状态。
例如，Duvelisib基于单臂研究于2018年9月获FDA的AA批准，但由于三期失败于2022年4月从FDA撤市。然而，EMA基于同样单臂研究于2021年5月常规批准，无后续动作。Idelalisib有相似的情况。
EMA撤回率远低于FDA，究其原因，作者认为，
1. 审批路径不同，如EMA给予了常规批准后难以撤回；
2.监管对benefit-risk的考虑不同；
3. 新药递交的时间不同，FDA递交往往先于EMA，这可能导致结果不同。
在各个国家监管部门在不断提高要求的同时，9月14日NEJM杂志发表了对这一问题的专家观点，但我个人认为这些观点过于苛刻，甚至偏颇。
1.专家建议FDA关闭单臂研究支持AA的通道。该通道应该仅用于特殊案例，例如罕见肿瘤缺少有效治疗，即便如此，也应该以CR率作为判断标准，而非ORR，因为PR无法可靠地体现药物活性。
个人观点：这一表述几乎否认了过去30年里基于单臂研究AA的价值，尽管少部分适应症被撤回，但不应该否认AA原本的价值，即，为晚期癌症患者提供提前接受基于替代终点的新药治疗。
这些AA在后续的确证性研究中，大多获得临床获益的确证。与此同时，加速审批路径也孵育了突破性新药创新的生态系统，为社会带来繁荣和就业机会。
针对CR作为终点，不应一概而论。CR指在现有可靠的检测手段下，肿瘤消失。但肿瘤消失并不代表治愈，例如白血病的原始细胞<5%就符合CR标准之一，淋巴瘤的PET-CT转阴也是CR，实体肿瘤则需要影像学的肿瘤消失，但CML却已经来到了深层MRD水平。
值得反思的是MDS。在CD47案例中，前期HR-MDS的数据提示相比AZA单药，联合CD47单抗，CR率出现2-3倍的提高，后来国内外涌入了大量的‘创新’药。2023年7月21日和9月26日，Gilead分别暂停了HR-MDS和AML-TP53的两项国际多中心三期研究。
主要原因是前期高估了二期数据，特别是CR在MDS中的临床价值。
MDS是一组癌前癌症，原始细胞本就不高，其疾病主要矛盾是单克隆性、病态造血和转化为AML风险。对其评估的方法又是2006年的IWG，CR的参考价值是非常有限，换句话说，没有CR也不影响生存。
例如AZA中国的桥接研究中，仅1/72例患者出现PR/CR，但并不影响AZA本身的临床价值，这和疾病的特殊性有关。
时至今日，CD47又要从头来进行临床探索，风大雨大，真的很难！
2. 专家认为PFS无法真实反应临床获益，和生存质量。当一个药物被AA批准后，应该要求OS和/或生存质量评分作为powered的终点（对应样本量）。
个人观点：PFS捕获进展和生存数据，不可能没有意义。在淋巴瘤、骨髓瘤等大部分的血液肿瘤里，PFS几乎是唯一的主要终点，类推在其他生存时间较长的肿瘤中，PFS也是较为理想的指标。
然而当药物被AA批准后，在盲态下以OS为终点，或至少是powered的次要终点或是合理的。
3. FDA强调研究应该展现治疗的临床意义，而非单纯统计学意义。但如何定义临床意义尚缺乏客观指标。
专家认为欧洲使用的“the Magnitude of Clinical Benefit Scale”值得推荐，这一量表不仅考虑生存时间，也同时考虑了药物本身的毒性-效应谱，以及患者生存质量的改善等指标。相对较为客观。
4. 专家认为FDA对于三期研究里对照组要求 ‘合理的可用治疗’，此处 ‘合理的’比较不合理，因其太具主观性。
专家建议选用 ‘最佳治疗 – best available treatment’。对于informative censoring（由于AE或缺乏疗效、亦或者交叉换组、接受方案外治疗等情况，导致两组的drop-out不均衡的），FDA也应该提供相应的指导意见，以保证研究方法的严谨性。
个人观点：针对最佳治疗的定义存在差异，个人认为对照组的选择应该体现广泛使用的原则。如果只是以三期研究的阳性结果作为“最佳治疗”的判断标准，显然是非常不合适的。
临床研究结果无法代表广泛人群的使用结果，并且难以迅速广泛推广。任何新的治疗一定有利有弊，因此应该根据具体情况加以判断。
以治疗DLBCL的R-CHOP方案为例，尽管Polivy已经获批，但现在三期研究中对照组的选择，应该用R-CHOP而非Polivy+R-CVP，因为后者并没有太多的临床证据，全球也未广泛使用。
进一步分析，Polivy的治疗结局与细胞起源（COO）有关。
在POLARIX研究中，ABC亚型患者的PFS的HR为0.34，OS为0.27，远高于GCB亚型的1.18（PFS）和1.64（OS）。
POLARIX研究收集到668例（共879例）患者COO数据，ABC亚型在Pola-R-CHP组为102例，对照组R-CHOP为119例，COO使用NanoString方法检测。
尽管结果看起来很坚实，但我仍保持怀疑。在一个差不多221例患者的研究里，见到了HR为0.34和0.27，真的有那么好么，原因是什么？
来那度胺的ROBUST研究入组570例ABC患者，使用完全一样检测方法，带着坚固的早期临床数据，一样失败了，而失败的主要原因，我认为是对照组大幅优于预估，而非治疗组不好。
这是临床研究的魅力。
5. 专家认为FDA没有指出当三期研究无法确证获益时，该如何处理。自2020年之后，FDA开始通过召开advisory committee的形式讨论，大约20个适应症因此被撤市。专家因此建议FDA应考虑设立自动撤市机制，自动匹配失败的确证性研究。
个人观点：自动撤市是不合理的。临床研究是自然和社会科学的集合体，应该针对具体情况加以判断。
只要决策的流程公平、科学、透明，就是合适的。不应该自动撤市。
2023年9月，FDA发布如何使用单个研究来展现关键证据。我认为这是关于如何理解药物开发的理论性的逻辑构建，非常值得学习。
FDA指出一般情况下需要两个充足、良好控制的研究，相互佐证提供疗效确切的证据。而对于单个研究，存在发生偶然性的可能。
因此，应考虑：
1. 临床证据与适应症的相关性，例如药物已获批治疗某种感染，而不同部位的感染则差异不会太大。
2. 药物机制的阐述，必须明确药物针对哪种机制发挥作用，避免了从‘果’反推‘因’的可能。果，应该单独来自于某个‘因’，起码是强关联。
3. 动物研究结果一致性。
4. 同类机制药物的开发情况。
5.疾病的自然史。
6. 临床证据。
上述完整的逻辑线是开发新药的基本要素。如果仅凭单研究的阳性结果，而缺乏上述完整的逻辑线，无法说清因果关系，这对监管的批准会产生问题。
另外，FDA在9月底发布对实验室开发诊断（LDT）的监管，即，明确即便体外伴随诊断（IVD）是实验室生产的，但仍需要被纳入IVD进行监管；FDA打算逐步取消对LDT的自由裁量，使LDT纳入到IVD相同的监管体系中。
简单来说，LDTs在美国将失去存在的合法性，必须将原有的应用逻辑推到重来，以适应新监管，FDA将覆盖医疗保险和辅助服务中心（CMS）的LDT监管权。
回到肿瘤的新药开发，肿瘤的免疫治疗仍然是热门。PD-1取得巨大成功后，肿瘤免疫进入T细胞衔接剂（TCE）和CAR-T阶段。
TCE和CAR-T首先在血液肿瘤中取得重大进展，主要原因是独特的靶点选择，提高患者on-target off-tumor的耐受性。
换句话说，B系肿瘤的独特靶点包括CD20、CD19、BCMA等，而B系清除后的on-target off-tumor效应也就是抗体缺失，除了COVID这样难缠的病毒，大部分患者的耐受性较好。
B系肿瘤包括B-白血病、B-淋巴瘤和骨髓瘤。B-NHL里，目前已批准三个CD20*CD3的TCE，而第四个TCE（Odronextamab）的PDUFA在安排在2024年3月底（优先审评）。除了淋巴瘤，骨髓瘤也是遍地开花。
对比骨髓瘤治疗中的TCE和CAR-T。TCE的优势在于现货供应、CRS发生率低。而CAR-T的优势在于一次使用但CRS相比较高，有10%的生产失败率，生产周期大约4-6周。
特别值得一提的是本文列举的teclistamab（BCMA-CD3），每周一次给药，ORR为63%，中位PFS为11.3个月，CRS较低，但严重感染发生率（3级以上）高达45%，明显高于一般CAR-T的20-30%。
感染在临床上要格外重视，当患者使用TCE时，应升级预防感染的标准，特别强调对（机会性）感染的预防和及时有效的治疗，起码要和白血病化疗后的重视程度相仿。
除CRS和感染外，TCE和CAR-T治疗还要注意血小板的降低（或全血降低），这可能与细胞因子攻击骨髓有关，也或许是一种慢性的CRS表现。
2023年7月，我国学者发表论文，提出血小板降低的四种影响因素：基线血小板水平、基线血红蛋白、基线铁蛋白、CRS的发生。
该研究有指导临床使用和研究设计的价值。
南京传奇生物的BCMA-CAR-T临床三期CARTITUDE-4研究结果，于7月27日发表于NEJM，419例RRMM患者随机接受Cilta-cel和医生选择治疗。
中位随访15.9个月，中位PFS分别为未达到和11.8个月（HR 0.26），12个月的PFS率分别为75.9%和48.6%，CR率为73.1%和21.8%，MRD为60.6%和15.6%。大部分患者发生CRS但3级和以上为1.1%，严重感染并不是主要的问题。
传奇的数据，合作的典范，患者的获益。
CAR-T治疗大B细胞淋巴瘤的ZUMA-7三期研究，针对的是早期复发或难治的患者，随机359例患者接受axi-cel和标准治疗。
随着随访时间延长到47.2个月，预估4年OS为54.6%和46%（HR 0.73）。
在CAR-T治疗后，患者的B细胞水平在第3-6个月为最低值，2年后逐步恢复。而CAR-T细胞水平逐步递减，至24个月几乎消失。
分析和OS相关因素发现，回输后28天内的CAR-T细胞水平与OS无关，而相关因素包括高比例记忆性T细胞表型（CCR7+CD45RA+）和低比例效应性记忆细胞（CCR7-CD45RA-）。
Axi-cel的感染率为44.7%（3级和以上16.5%），B细胞清除率为62.3%（3个月）和22.6%（24个月）。
CAR-T在白血病、淋巴瘤和骨髓瘤中的成功，在于B系作为治疗靶点的独特性，其独特性在于广泛表达于肿瘤细胞表面、正常细胞被清除后的问题可以解决、肿瘤异质性较小等因素。
CAR-T在实体肿瘤中探索是令人失望的。首先的原因是缺少类似B系的理想靶点（CD19/20/22/BCMA等）、实体肿瘤异质性大、存在肿瘤微环境抑制CAR-T发挥效应。
肿瘤的清除追求的是‘全或无’，去除一部分的肿瘤将存在复发风险。
基于这些考虑，Carl H. June于7月在Nature杂志发表观点，认为CAR-T是时候进入非肿瘤领域了。
相比实体肿瘤，非肿瘤性疾病的疾病负荷更低，清除部分异常细胞便可能发挥治疗作用。
这些特点很适合探索CAR-T的治疗。这些非肿瘤性疾病包括自身免疫性疾病、纤维化、感染性疾病、衰老性疾病等。
目前已有少许临床数据用于SLE和其他免疫性疾病，取得不错的结果，可以特别关注。
细胞治疗在实体肿瘤中进展较快的有小细胞肺癌（SCLC）和胃癌。
SCLC是一类高度侵袭性的肿瘤，具有高增殖率、治疗反应率高但容易复发和转移等特点。预后不好，5年OS约7%。除化疗以外，PD-L1的获批是仅有的新药成果。
然而，DLL3作为潜在的治疗靶点是SCLC近几年的热门。
9月11日，Amgen公司的DLL3-CAR-T（AMG119）发表早期临床药理数据。
AMG119的起始剂量3*105个CAR-T细胞/Kg，后剂量递增。在给药患者中，观察到1例PR。细胞扩增更容易见于<59岁的年轻人群，而与治疗线数无关。
当然，DLL3作为靶点的探索还包括ADC、TCE。个人以为，ADC类药物似乎更有可能获得成功。
一个靶点多个modality的探索在实体肿瘤中很常见，例如胃癌中CLDN18.2就是个案例。
Zolbetuximab是靶向CLDN18.2的IgG1型单克隆抗体，GLOW全球三期研究（徐瑞华教授为全球PI）对比Zolbetuximab和安慰剂，联合卡培他滨和奥沙利铂（CAPOX）治疗初发胃癌/胃食管交界癌患者，1:1随机507例患者。
研究主要终点PFS分别为8.21个月和6.80个月（HR 0.687，P=0.0007）；OS分别为14.39个月和12.16个月（HR 0.771，P=0.0118），安全性无差异。
GLOW研究连同2022年11月公布的SPOTLIGHT研究（联合mFOLFOX6），将支持Zolbetuximab的获批，PDUFA为2024年1月24日。
Zolbetuximab之后的各种modality探索也是热闹的很，从单抗到双抗、TCE、ADC、CAR-T百花齐放，超过20种。
在这篇发表于2023年9月NRDD的评论文章中，引用我国沈琳教授的一句话：“there are too many”。
有意思的是，作者也批判性地指出，对于胃癌等疾病，早期诊断治疗5年OS高于95%，而积极治疗HP的感染也将明显降低25%的胃癌发病率。
然而，我们仍然在不断堆积R&D的花费，这是创新的代价么？或许可以换个思路。
创新药往往从晚期开始逐步往早期推进，接下来介绍三篇发表在于NEJM关于NSCLC的研究结果。
7月13日，ADAURA研究最终数据公布，针对EGFR+的IB-IIIA期NSCLC患者，682例患者随机接受奥希替尼和安慰剂作为辅助治疗。
对于II到IIIA期，5年OS分别为85%和73%（HR 0.49），含I期总体人群的5y-OS为88%和78%（HR 0.49）。
8月10日，KEYNOTE-671研究发布结果。针对早期可切除患者，对比Pembro和安慰剂用于围手术期，研究入组397例患者。
中位随访25.2个月，两组的2y-EFS分别为62.4%和40.6%（HR 0.58），两组2y-OS分别为80.9%和77.6%（P=0.02）。
8月10日，NADIM II研究公布数据。这是一项临床II期研究，针对III期NSCLC患者新辅助Nivolumab联合化疗或单化疗，后手术，主要终点为病理学CR，次要终点为PFS何OS。
研究2：1入组86例患者，病理学CR分别为37%和7%，手术率为93%和69%，2y-PFS分别为67.2%和40.9%，2y-OS为85%和63.6%。
文章最后，介绍一篇关于ADC类药物开发的综述。文章由Aarvik Therapeutics公司撰写，于2023年8月28日发表于mABS杂志。
作者归纳至2022年11月，共260个ADC产品进入临床，其中11款产品获批，164个产品在研中，92个产品停止开发。
如果算下成功率，目前仅为4%，对比肿瘤药物开发成功率的平均水平不超过10%，我个人预估164个在研中，还能出来15个成功产品。当然，猜测没有依据，但确定性的是药物开发高失败率。
因此，何时决定停止开发以及判断依据，比继续开发更为重要。
本位归纳停止开发的三原因：
-不可耐受的毒性
-疗效不足
-商业考虑
大约1/3的产品由于毒性问题停止，包括：
1. 选择的靶点分布于正常细胞，或抗原表达过高导致必须使用高效payload导致的毒性。
2. 由于linker不稳定导致提前释放毒素。
3. ADC的胞饮作用。
4. Payload转化为毒性更大的代谢物。
例如，靶向CD44v6的药物Bivatuzumab，这款药物由靶向CD44抗人CD44v6抗体和DM1作为Payload组成，由于CD44v6同样表达于人体皮肤表面角质层，因此早期低剂量出现严重危及生命的皮肤脱落情况。
从Payload角度看，微管抑制剂（如auristatin衍生物）占所有失败案例的63%，其次是DNA合成抑制剂，而拓扑异构酶I抑制剂相对少。
因此，开发一款成功的ADC需要天时地利人和。合适的靶向抗原，antibody-payload-linker的最佳组合，临床开发路径和运气。
