过去的20年,癌症的治疗取得了许多令人激动的进步。
假设有机会回到过去,可以告诉2003年。20年后,有些癌症已经成为慢性疾病甚至被治愈、anti-PD药物成为抗肿瘤的基础用药全年销量达600亿美元、制药技术的进步不仅带来了几个爆款产品还开启未来探索之路(ADC、TCE、CAR-T)、非小细胞肺癌的治疗已经百花齐放、来那度胺后来年销超百亿美元并且启发了蛋白降解、细胞基因治疗已经稳稳地进入临床。
与此同时,PD-1后难再有‘PD-1’、癌症靶标的探索越来越困难、爆款产品的成功是运气和能力的结合、专利悬崖仍难跨越、研发效率难以提高、难治的癌症依然难治。
尽管在治疗结局上取得诸多进步,但人们知道的还是很少,大多数时候仍在宏观层面去诊断和治疗。不知道为什么PD-1阴性的患者对PD-1仍然有效、不知道CD3-TCE究竟是如何发挥作用的、不知道哪些DLBCL患者对一线R-CHOP真的无效、甚至中国肺癌患者中EGFR比例高的原因都不是很清楚。
如果我们把上述情况当成一种治疗的范式(paradigm),那这种范式或许是经验主义和实证主义的结合,造成这种情况的根本原因在于癌症的复杂性、异质性及其独特的演化能力。(本文中癌症等同于恶性肿瘤)
展望未来20年,如果可以对癌症的诊疗大胆假设。首先,一级预防、早期诊断仍然是最高效的癌症管理方式。其次,新技术(单细胞测序、表观遗传、生物信息、人工智能等)将推动目前治疗范式的精准化,是真正意义的精准化。再次,制药技术的迭代改进将生产更多好的药物,以医学需求为指导开发,结合新技术或许将产生颠覆性创新。最后,改善落后国家和地区的药物可及性和治疗规范性,提高整体人群的治疗预后。
无论如何,药物监管部门(以FDA为代表)在整个研发过程中扮演指挥官的角色。过去几年里,FDA对肿瘤药物的开发提出了一系列新要求,例如:剂量探索的方式、加速批准、以及伴随诊断。
3月27日,FDA发布肿瘤药物加速批准(AA)的临床试验设计指南初稿,其核心是提高对AA的要求。
随机对照研究支持加速批准(推荐):’ONE-TRIAL’设计,用单个随机对照研究解决三个问题:中期分析的ORR数据支持加速批准、最终分析支持正式批准、继续随访支持对长期数据的要求。
设计两个随机对照试验:一个支持AA(ORR为终点),另外一个支持常规批准(OS/PFS等为终点)。
以单臂研究支持提出更高要求:1)疗效评估方法需要写入说明书并保持一致;2)样本量的估计应同时考虑DOR和安全性,非单纯ORR。
对后期确证性三期的要求变得更为严格,明确要求在BLA申报时确证性研究需要进展顺利,在BLA批准时基本完成入组。
相比不同国家地区,附下表摘自《中国附条件批准政策梳理及抗肿瘤创新药审评标准浅析》,对比不同地区对AA的要求。
6月20日,FDA发布关于肿瘤药物体外诊断开发的指导规范,这是Dr Richard年初提出的minimal performance criteria的落地,旨在解决‘一药一伴随’的开发低效问题。
该指导规范作为Pilot项目,FDA接受9家药企申请试点,预计3年时间完成。符合申请的条件包括:1. 该体外诊断的开发是必要的,2.药物的预期获益大于风险,3. 具有相应的已被授权的临床试验方法,比如NGS、IHC、FISH等。
项目的最终目的是:探索符合要求的实验室诊断(LDT)进入伴随诊断领域,而不再依靠传统‘一药一伴随’的诊断。今后,FDA将批准新药治疗存在**基因突变的肿瘤患者,**基因突变可以通过不同LDT来诊断,而不用单独开发每一个CDx。
下面总结过去6个月中癌症的部分进展。2023年1月,Nature Review Drug Discovery(NRDD)杂志发布对2023年重磅药物的销量预测。
Keytruda预估达到238亿美元,Opdivo预估110亿美元。
新药研发是一项高风险、长周期和昂贵的活动。关于提高研发效率的问题,从公司组织结构、研发模式、开放创新等多个维度均难以解决。
最近数据,一个成功上市的药物的平均花费大约26亿美元。分析168个上市产品,43%的产品会超过26亿美元总销量,但其他大部分产品仍然是不盈利的。
Anti-PD-1是过去10年最成功的抗肿瘤药物。全球PD-1的商业价值预计已经超过600亿美元/年,巨大的商业价值仍然在吸引众多参与者。
截至2021年12月底,全球有超过5,600项临床研究正在进行中。尽管仍然可以寻找独特的医学需求,但重复的研究设计难免产生巨大的资源浪费。
4月20日,几位专家在NEJM发表评论,关于ICI的创新提出以下建议,1.开发肿瘤抗原特异性,更为精准安全的治疗,2. 探索记忆性T细胞,以提高疗效的持久性,3. 开发bio-similar产品,减少没有必要的简单重复。
PD-1类药物在商业上取得巨大成功,源自肿瘤医学上的基石地位。以NSCLC为例,未来10年,PD-1和EGFRi仍是最重要的两种治疗类型,其次为ALK/ROS1、血管抑制药物和少见靶点的靶向治疗等。仅NSCLC一项,ICI类药物将产出260亿美元的市场。
NSCLC的其他在研项目中,值得关注的几个方向包括:
1. TIGIT联合durvalumab用于不可切除Stage 3期NSCLC的临床三期研究(SKYSCRAPER-03)
2. Oleclumab(anti-CD73)或Monalizumab(anti-NKG2A)联合durvalumab用于Stage 3期NSCLC(PACIFIC-9研究)
3. Lazertinib联合amivantamab对比奥西替尼用于某些类型的NSCLC患者(MARIPOSA研究)
4. 针对奥西替尼治疗失败人群,对比amivantamab联合化疗和单药lazertinib治疗(MARIPOSA-2研究)。
文章发表在2023年4月NRDD。
肿瘤药物开发由两种主要力量驱动:科学的探索和技术的革新。4月13日,Cell杂志发表了数位国际专家对于肿瘤研究未来的思考。
辉瑞公司Jeffrey Settleman认为,过去20年肿瘤靶向治疗取得重大进步,但”Low Hanging Fruits”大部分已被摘走。靶向治疗后的疾病进展在所难免,这源于肿瘤的异质性特征。因此,应考虑利用单细胞基因组学、活细胞成像在内的新兴技术,去了解包括表观遗传学在内的肿瘤异质性,从而开发更适合的治疗方案。
复旦大学樊嘉院士认为,应考虑如何增强肿瘤特异性抗原的免疫反应。这些反应可以通过多种方式实现,例如放化疗、溶瘤病毒治疗、肿瘤抗原疫苗的接种、工程T细胞输注等方式,刺激肿瘤抗原特异性T细胞产生,识别和杀灭相应癌细胞。
瑞士洛桑大学的Johanna A. Joyce认为,对肿瘤微环境(TME)的识别非常重要,这是解决肿瘤的重要方式之一。结合单细胞分析和空间转录组学的泛癌症研究,揭示TME中复杂的细胞生态系统,确立空间生态位,了解肿瘤与血管、免疫细胞、基质细胞之间的关联性。对TME的深入了解是充分发挥适应性免疫治疗的重要条件。
关于对TME的深刻理解,推荐Cancer Cell在3月13日发表的一篇长篇综述。文章详细阐述了肿瘤的发生、发展、转移的全部过程,包括对构成TME的细胞类型、功能等方面的详细描述。
癌症的发生起源于单个细胞的异常,建立在遗传背景下的二次打击。单个细胞无法形成完整的肿瘤,它们通过招募周围细胞形成有益的肿瘤微环境,为其提供营养、逃避免疫监视,不断赋能从而逐步形成晚期癌症。因此,我们应该以立体的、系统的角度去理解肿瘤,尽管这非常困难。
肿瘤TME的构成包括各种免疫细胞、癌症相关成纤维细胞、内皮细胞、周边细胞和其他因组织而不同的细胞类型。这些细胞在肿瘤形成初期是正常的,变坏是逐步的。
首先,癌细胞召集这些细胞形成细胞外基质(ECM)以构建肿瘤的支持性微环境,典型案例是PD-1通路逃避免疫攻击;其次,TME中的细胞因子、趋化因子、生长因子等也参与细胞之间的通讯,使肿瘤细胞具备更强的生长和转移能力。
回到NSCLC,EGFR是重要的治疗靶点,亚洲不吸烟的肺腺癌患者人群EGFR突变发生率约为60-70%,远高于西方人群。除了种族差异外,是否有其他原因。
4月1日,Nature杂志发表了一篇文章。研究遵循癌症的二次打击学说,提出PM2.5为主的空气污染是主要的二次诱发因素。
PM2.5促发肺部巨噬细胞的大量涌入,导致IL-1β的释放,后者是导致癌症发生的重要原因之一。这是否可以解释亚洲非吸烟人群EGFR比例较高?
3月4日,Sotorasib的确证性三期CodeBreaK200研究发表在Lancet杂志。自2020年6月到2021年4月,研究1:1随机345例患者接受Sotorasib和多西他赛治疗。
中位随访17.7个月,研究主要终点PFS分别为5.6个月和4.5个月(HR 0.66, P=0.0017),OS分别为10.6和11.3个月(HR 1.01),治疗组常见3级和以上AE为腹泻(12%)和肝功能异常。
尽管研究获得PFS统计学阳性结果,但OS却无差异。这可能与方案允许交叉有关,sotorasib组在PD后36%患者接受其他治疗,多西他赛组有42%患者,包括35%的患者接受后续Kras G12C抑制剂治疗。
CodeBreaK200与单臂CodeBreaK 100的数据有些差别。例如,ORR分别为28.1%和37.1%,PFS为5.6m和6.8m,OS为10.6m和12.5m。
这种差异除了由于入组患者的不同,例如脑转移、年龄、前线治疗情况等,也应该考虑到研究执行过程造成的差异。相比随机对照在全球数个国家开展,单臂研究通常只在有限的研究中心,对研究结果也会产生影响。
个人认为,尽管研究结果不尽如人意,但不会影响正式批准。临床研究或是自然和社会科学的有机结合,人参与其中当然要考虑人的因素。CodeBreaK200研究需要允许患者在PD后接受其他治疗,不同的后续治疗会影响OS。
但是,这并不代表OS不重要。
上市产品的广泛真实的临床获益或许可以通过多个维度来获得。设计执行良好的随机对照临床III期研究是最高等级证据来源,但特别是针对2L+晚期患者的临床研究,由于前线治疗失败后的不确定变得更大,因此很难用一个研究回答所有的临床问题。
当产品符合一定的标准,或许可以通过收集真实世界数据、患者/医生/支付方的访谈和反馈、前线研究的结论等,多个角度综合评估。
Sotorasib是全球第一个获批的Kras G12C抑制剂,紧随其后的是adagrasib。仅从现有临床数据看,这两个产品很难改变临床实践。长远来看,却具有特殊价值。
接下来,Kras G12C抑制剂在1L NSCLC中的探索是非常重要的。例如,探索联合治疗,考虑Kras突变患者的高TMB情况联合ICI治疗,或者进入其他瘤种(例如CRC)中。
Adagrasib联合上游anti-EGFR的探索,在小样本研究中证实了明显的获益,目前临床三期研究正在进行中。
NEJM杂志发表了该前期研究数据,44例晚期CRC患者接受adagrasib单药,32例接受联合治疗。随访20.1和17.5个月,ORR分别为19%和46%,中位DoR分别为4.3月和7.6个月。
相比单药,联合治疗ORR和DOR获得明显提高。一般来讲,Kras突变是EGFR抑制剂的使用的排除标准,再次展现了格外的add-on优势,这是机制上的突破。
更为重要的是,G12C后,如何全面打开KRAS这扇大门。
假设G12D成药后,包括胰腺癌在内的诸多实体肿瘤的治疗预后一定会得到改善。当pan-KRAS成药后,整个实体肿瘤的治疗格局或将发生较大的变化,拭目以待。
KRAS G12C突变结合位点Switch II口袋区面很浅且动态变化,KRAS G12C抑制剂通过优化增强与突变位点半胱氨酸的共价结合,使药物锁死该位点。
可惜的是,其他KRAS突变位点则缺少该结合机制,KRAS G12D位点的天冬氨酸无法使共价药物结合上去。如果使用非共价药物,则需要10万到100万倍结合力的增加,使药物筛选变得非常困难。
Mirati公司是KRAS领域探索的领导者,该公司研发的MRTX1133在一定程度上解决了上述问题。MRTX1133并非共价结合G12D,但发挥了近似共价紧密结合的效应,在临床前研究中得到初步论证。
除此之外,仍有众多候选药物在不同阶段,小分子抑制剂、分子胶、蛋白降解。
Pan-KRAS抑制剂是极具吸引力的一类药物。走在前列的Pan-KRAS抑制剂是BI、Revolution和Astellas的分子胶/蛋白降解药物。
5月31日,MSKCC和BI公司在Nature杂志发文,介绍了一种新型泛KRAS抑制剂,可以把KRAS蛋白的各种突变体锁死在非活性状态。
KRAS抑制剂的获批为NSCLC的治疗增加了新的手段。晚期NSCLC的治疗选择已经从20多年前的单纯化疗,逐步发展到完整的、仍然不断前进的治疗整体策略。包括传统化疗、靶向、ICI、甚至肿瘤电场的极度细分领域。除了NSCLC外,在急性髓系白血病中也呈现了这一现象。
3月25日,Dr Lai发表关于AML治疗的综述。
文章详细介绍了传统3+7方案之外的诸多进展,2017年还曾表示20年没有批准一个新药的AML领域,如今确是百花齐放。
再谈谈淋巴瘤。4月19日,FDA批准ADC Polivy(polatuzumab vedotin)联合R-CHP 方案(利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+泼尼松)一线治疗DLBCL,这是近20年来FDA批准的首款一线新药。批准临床依据来自临床三期POLARIX研究。
该研究入组879例1L DLBCL患者,1:1随机接受Pola-R-CHP对比R-CHOP治疗,中位随访28.2个月,主要终点2y-PFS分别为76.7%和70.2%(HR 0.73,P=0.02),2年OS分别为88.7%和88.6%,安全性、CR率等指标没有明显差异。
尽管研究取得阳性结果,但FDA仍然在3月9日召开了ODAC会议。讨论核心问题是仅凭PFS的统计学提高,缺乏CR差异和OS改善的情况下,是否应该批准POLIVY。最终的投票结果是,11票同意,2票反对。
尽管该结果无强制性,但FDA仍然在一个月后给予了批准,批准限定IPI≥2分的一线患者。
March 9, 2023: Meeting of the Oncologic Drugs Advisory Committee Meeting Announcement - 03/09/2023 | FDA
回顾POLARIX研究,它的成功有大比例的运气。研究纳入879例患者,样本量很大,R-CHOP组中有更多患者早期脱组、且纳入了更多的ABC亚型,整个研究的IPI 3-5分的患者的占比高,研究者评估的PFS为主要终点(罗氏三期几乎都是研究者评估)。
如果仅看结果,2y-PFS率提高6.5%,但并未带来生存获益,CR也没有差别。这也很好理解,R-CHOP里多加了一个ADC,因此延缓了疾病进展。
为什么进展延缓,但没有OS获益呢?研究报道Poly组有13例患者因为AE死亡,高于对照组的10例。其次,进展后的挽救性措施有很多,133例R-CHOP组中仅8例患者接受Poly治疗。这或许让FDA在批准时发生犹豫。
总的来说,在近20年没有新药获批的1L DLBCL中,Polivy的批准仍然具有积极价值,起码可以提供一种延缓疾病进展的治疗方式。对于DLBCL这样一类可以治愈性的癌症来说,疾病的进展是分批出现的,或者说分批次淘汰的(最耐药的第一批进展、最后留下的是可以治愈的),因此降低早期批次患者的数量,对整体治疗情况有益。
6月15日,FDA批准Glofitamab用于RR-DLBCL或FL转化LBCL的挽救性治疗。支持获批的是NP30179关键研究,入组患者的ORR为56%,CR为43%,中位缓解持续时间1.5年。
安全性方面,CRS的3和4级分别为2.6%和1.3%,53.9%的患者在首次给药后发生。在第3周期之后再发生CRS的比例低至2%。感染发生率为38%,3级和以上的占比15%,最常见感染类型包括COVID-19,败血症。有7例感染相关死亡,5例因为COVID,2例为败血症。
Glofitamab再次证明了TCE类药物的临床价值。此类药物在实体肿瘤中发展缓慢,而在血液肿瘤中已经取得了比较多的进展,例如CD20、CD19、BCMA、GPRC5D和FcRH5作为靶点。
究其原因,可能是因为实体肿瘤存在肿瘤微环境并且缺乏合适的治疗靶标。血液肿瘤分布广泛,B系肿瘤中的治疗靶点的耐受性高,对on-target off-tumor效应的容忍度高,完全清除B细胞并不会给患者造成直接的致命危险。
尽管TCE在实体肿瘤中的应用前景有限,但在部分肿瘤中也有可能会取得进展。
以SCLC为例,DLL3-CD3就是一个热门方向,tarlatamab是由Amgen开发的一款DLL3-CD3的TCE。
发表在JCO的一项临床I期数据显示,入组107例SCLC患者,接受剂量递增0.003mg到100mg(n=73),剂量扩增100mg(n=34)。
大部分患者为2线治疗失败后,ORR为23.4%(15.7,32.5),包括2例CR和23例PR,中位DOR为12.3个月,疾病控制率为51.4%,中位PFS和OS分别为3.7个月和13.2个月。
安全性方面,52%的患者发生CRS,包括1例3级CRS患者。
仅从数据来看,SCLC治疗的ORR参考价值有限。但TCE治疗后出现治疗反应的SCLC患者,他/她们的反应比较持久,持续时间超过1年。
CRS的发生率似乎可以接受。接下来可能需要探索联合治疗的可能性,或者作为铂耐药人群的单药挽救性治疗策略。
TCE的主要应用场景还是在血液肿瘤中,下面还需要处理的诸多问题包括:1. 如何管理毒性,2. 探索联合治疗,3.寻找前线的应用场景,4. 解决复发。
TCE临床应用的关键是对毒性的管理。CRS似乎是很难避免,但对低级别CRS的管理并不复杂。目前已经有多种切实可行的方法,例如,给药前预处理、降低双抗中对CD3的亲和力、递增式给药。
皮下剂型或可降低严重CRS的发生率,但皮下TCE的CRS发生相比静脉是延迟的,这与血药浓度有关。
TCE的另一个问题是管理严重感染。免疫球蛋白的大规模清除、T细胞耗竭(由于TCE的持续激活)、粒细胞缺乏、长期免疫抑制药物的使用,都会进一步导致患者细胞和体液免疫受损。
一些机会性感染,甚至COVID感染始终不能转阴,会导致严重后果,最终治疗失败。因此,对于接受TCE治疗的肿瘤患者,应特别警惕感染的发生,预防做到位。此外,应关注TLS、脱靶效应以及神经毒性。
TCE治疗失败的原因,主要有三大类:肿瘤相关特征、T细胞的问题以及异质性肿瘤微环境。
如果说TCE的主战场在血液,那么ADC应该在实体肿瘤。
Enhertu取得瞩目的成功后,ADC在商业上也格外热闹。2023年3月份辉瑞以430亿美元收购ADC龙头企业Seagen,4月BioNTech从DualityBio引进2个ADC产品,AZ引进Claundin18.2的ADC产品,Amgen承诺20亿美元支持Synaffix的ADC开发平台。
2022年,Merck支付最多93亿美元引进Kelun-Biotech的7款ADC产品,2020年Gilead以210亿美元收购ADC企业Immunomedics,等等。
6月12日,NRDD杂志发表关于ADC类药物的长篇综述。
ADC类药物由三种关键成分组成:抗体(antibody)、连接子(linker)、有效荷载(payload),任何一个组件的优化都会带来更好的ADC药物。
目前,全球已经有十几个ADC类药物上市。包括针对血液肿瘤的CD33、CD30、CD20、CD79b、BCMA、CD19;针对实体肿瘤的HER2、nectin-4、TROP2(三阴乳腺癌)、组织因子TF(转移性尿路上皮肿瘤)以及叶酸受体a(卵巢癌)。
文章提到,过去的20年里,大约97个ADC产品终止研发,大部分是针对实体肿瘤开发的产品。终止开发的最主要的原因还是缺乏疗效,其次是不可接受的毒性反应。
总的来说,一个好的ADC产品需要有合适的靶抗原、活性连接子、有效荷载(微管蛋白结合剂、DNA靶向剂)、合适的药物抗体比(DAR)值、以及恰当的临床应用场景。
值得一提的是药物抗体比(DAR),是指附着在单个单抗上的有效载荷分子的平均数量,通常在2到4个分子之间。在极少数情况下,通过使用亲水链接器有效载荷可以安全地实现高达8的DAR,如Enhertus和Trodelvys。DAR对ADCs疗效的测定非常重要,此外,DAR可能影响药物在循环中的稳定性、PK和ADC的毒性。
6月20日,默沙东公布KEYNOTE-585研究未达到主要终点。研究为一项临床三期项目,评估Pembrolizumab联合化疗对比安慰剂联合化疗,作为局部晚期可切除胃食管腺癌患者的围手术期治疗。研究主要终点为EFS,EFS的改善无统计学差异。
6月22日,Elevidys获得美国FDA加速批准上市,成为首个治疗杜氏肌营养不良(DMD)4-5岁患者一次性基因疗法。这些患者携带DMD基因突变,Elevidys是首个通过加速批准上市的体内基因疗法。
ASCO 2023
时隔四年,很高兴再来芝加哥。今年ASCO的热点不是很多,根据疾病领域挑选以下研究分享。
胸部肿瘤
ADAURA研究对比IB-IIIa期NSCLC患者,在标准的术后化疗后,接受奥希替尼(80mg QD)或安慰剂治疗的远期疗效。研究主要终点为II-IIIa期患者的DFS,次要终点包括OS。
研究2015年开始,1:1随机682例患者,2020年9月发表首次数据时,其DFS分别为NR和19.6个月(HR,0.17),成熟度仅5%。本次ASCO公布的是长期OS数据。
ASCO结果也快速刊发在NEJM,两组5年OS分别为85%和73%,HR 0.49,P<0.001;整体Ib-IIIa期人群中,5年OS分别为88%和78%,两组仅发生死亡事件42和82例(OS成熟度12%和24%)。
ADAURA研究首次证实DFS获益确实可以转化为OS,对于可手术的早期NSCLC患者进行突变检测非常有必要。对于此类患者,奥希作为辅助成为标准治疗,疗程3年。
值得关注的研究方向:1. MRD指导下的更长期(>3年)TKI维持?2. IA2到IA3期患者辅助治疗(ADAURA2研究);3.奥希替尼新辅助(NeoADAURA研究)。
CheckMate816研究探索Nivolumab作为新辅助能否改善肺癌患者预后。研究纳入可切除的IB到IIIA期NSCLC患者,后续手术患者中随机接受Nivolumab联合化疗(n=149)对比化疗(n=135),EFS具有差异。
KEYNOTE-671研究是一项随机双盲三期研究。探索Pembrolizumab联合化疗作为新辅助疗法,并在手术后Pembrolizumab作为单药辅助的整体治疗策略,治疗可切除II-IIIB期NSCLC患者。
研究1:1随机797例患者,主要终点为EFS和OS。ASCO报道,Pembro组24个月的EFS为62.4%,安慰剂组为40.6%(HR 0.58,P<0.00001);24个月OS分别为80.9%和77.6%(HR 0.73,P=0.02124)。
EFS定义为首次局部复发、出现不可切除肿瘤、疾病进展和死亡。
671研究是全球第一项围手术期PD-1联合化疗的三期随机对照研究,连同CheckMate816、Aegean、Neotorch等共同奠定肺癌PD-1药物作为围手术期治疗方案。研究同期发表在NEJM。
Keynote-789研究探索EGFR-TKI耐药后的非鳞NSCLC治疗方案。目前这些患者的治疗方案包括含铂化疗、联合PD药物、或联合血管抑制。
EGFR突变NSCLC患者前线一般不适用ICI,在后线中,1:1随机接受化疗vs.化疗联合Pembro,主要终点为PFS和OS,研究未到统计学差异。
中位OS分别为14.7个月和15.9个月(HR 0.84,P=0.0362),PD-L1≥1%人群OS为14.1个月和18.6个月,阴性为14.7个月和15.7个月。PFS分别为5.5个月和5.6个月(HR 0.8,P=0.0122)。
因此,对于EGFR-TKI耐药后患者,再次活检非常必要。仅对PD-L1高表达人群可能获益与化疗联合PD-1治疗,其他人群暂时不支持使用ICI。
LUANR研究为含铂治疗失败后的二线NSCLC寻找治疗方案。研究1:1入组276例患者接受TTFields联合SOC(PD-1或多西他赛)对比SOC治疗,主要终点OS分别为13.2个月和9.9个月(HR 0.74,P=0.035)。联合PD-1组患者的OS分别为18.5个月和10.8个月(HR 0.63,P=0.03)。
研究尽管取得阳性结果,但由于临床实践的迅速变化,受到质疑,认为二线能够接受PD-1联合的患者已经很少了。
个人不太同意这一观点。LUNAR研究为2L+及以上NSCLC患者提供了一种非侵入性的治疗手段。在快速变化的外部治疗实践中,没有一个研究,特别是针对2L+晚期肿瘤患者变异性很大的背景下,可以回答所有的临床问题。对于此类具有高度医学需求的患者,提供预设的整体阳性结果的治疗方案或许是可行的,而针对具体问题的答案或可以从未来中寻找和优化。
IND227研究探索分析顺铂/培美曲塞± Pembrolizumab治疗恶性胸膜间皮瘤(MPM)的临床三期研究。顺铂/培美曲塞(PC)确立MPM标准化疗方案20年,CheckMate743研究提供了双免治疗选择,OS提高4个月但获益人群,但对于上皮样人群获益有限。除了化疗、双免外,TTFields也是获批的治疗方法之一。
本研究440例患者,随机分为PC和PC联合Pembrolizumab,主要终点OS分别为16.13个月和17.28个月(HR 0.79,P=0.0324),为MPM患者提供了新的治疗方案。
中枢神经系统肿瘤
INDIGO研究探索治疗IDH突变低级别脑胶质瘤GBM的新疗法。2级弥散型GBM,疾病本身进展较慢,但无法治愈且即将伴随毒性较大的放化疗治疗,为了进一步延缓疾病进展,提高年轻患者生存治疗。
INDIGO三期研究探索IDH1/2抑制剂Vorasidenib(N=168)对比安慰剂(N=163)治疗IDH1/2突变型2级GBM。主要终点为PFS,为27.2个月vs. 11.1个月。
研究的价值在于:对于疾病进展较为缓慢的2级GBM年轻患者来说,vorasidenib提供一种治疗方案,延缓患者接受放化疗的时间。
同时,vorasidenib作为ivosidenib(IDH1)和enasidenib(IDH2)兄弟产品,Agios公司在肿瘤代谢途径中挖掘了更多的可能性,改变了临床实践。研究结果同期发表在NEJM。
消化道肿瘤
NAPOLI-3研究探索NALIRIFOX方案(脂质体伊立替康、5-FU/LV、奥沙利铂)治疗晚期转移性胰腺导管腺癌(mPDAC)。
mPDAC患者预后差,常用临床治疗方案包括白蛋白紫杉醇联合吉西他滨(或S-1)、FOLFIRINOX(奥沙利铂、伊立替康、5-FU/LV)。NAPOLI-3研究1:1随机入组770例患者,主要终点OS分别为11.1个月和9.2个月(HR 0.83,P=0.04)。
NALIRIFOX方案的ORR和PFS相比FOLFIRINOX和AG方案更号,但伴随更高的胃肠道毒性反应。OS与FOLFIRINOX没有区别。
PROSPECT临床III期研究探索新辅助放化疗 vs. 新辅助FOLFOX选择性联合放化疗以及全直肠系膜切除(TME)治疗局部晚期直肠癌。
研究的初衷是采用非劣效的方案减少骨盆放化疗带来的并发症问题。两组纳入585和543例患者,主要终点5y-DFS为78.6%和80.8%(HR 0.92),5y-OS为90.2%和89.5%,两组无明显差异。
血液肿瘤
CARTITUDE-4临床III期研究探索Cilta-cel(CAR-T)对比SOC(PVd或DPd)用于来那度胺难治性RRMM患者的疗效和安全性。
研究1:1随机419例患者,主要终点PFS分别为未达到vs. 11.8个月(HR 0.26,P<0.0001)。CAR-T治疗效应更为持久,ORR为99%,CR及以上为86%,72%患者获得MRD转阴。
针对这一特别难治的患者人群,Cilta-cel展现了优秀的治疗结局。研究同期发表在NEJM。
ZUMA-7临床III期研究OS数据公布,CD19-CAR-T治疗Axicabtagene Ciloleucel(Axi-Cel)对比SOC治疗难治复发大B细胞淋巴瘤,以往这些患者接受化疗联合自体干移植。
Axi-Cel对比SOC(化疗+自体干)的主要终点EFS具有显著优势,HR为0.398,P<0.0001,样本量为359例患者。
研究随访47.2个月,4年OS分别为54.6%和46.0%(HR 0.726)。安全性方面,Axi-Cel相比SOC有更高比例感染发生、CRS以及神经毒性,血液学毒性两组相似。
ZUMA-7是近30年来第一个在2L的LBCL中获得OS阳性数据的三期研究。
SWOG S1826研究对比Nivolumab和Brentuximab Vedotin(Bv)联合AVD用于进展期cHL患者的安全性和疗效,主要终点PFS。
研究设计旨在Bv-AVD方案基础上进一步提高(相比ABVD的6y-OS分别为93.9%和89.4%),Bv-AVD方案仍有7-20%患者出现复发,并伴随神经毒性等不良事件。
研究1:1随机994例患者接受N-AVD和Bv-AVD治疗6个周期,中位随访12.1个月,1年-PFS分别为94%和86%,死亡人数分别为4和11人。
SWOG S1826研究为预后很好的患者提供了另外一种治疗选择,也为临床药物开发路径提供一条思路。
ICML 2023 & EHA 2023
简单摘录几个数据和研究。
中国淋巴瘤数据库发布流行病学数据。截止2023年3月,共收集并分析10,000例患者临床数据。中国淋巴瘤患者中位年龄为54岁,NHL和HL分别占比89%和11%。所有患者中,IV期占46.9%,大约1/3的患者出现B症状。
B-NHL中,最常见的类型为DLBCL(44.4%),其次为FL(11.3%)、MZL(5%)、MCL(4%)、SLL/CLL(1.9%)。T-NHL中,最常见类型为NK/TCL(5.3%)、AITL(3.2%)、PTCL NOS(2.6%)。
6月17日,BMS首次公布anti-CD19的CAR-T疗法Breyanzi的两项关键性研究数据,分别为TRANSCEND FL研究(RR-FL,二期)和TRANSCEND NHL 001研究(RR-MCL队列)。Breyanzi(liso-cel)控制CD4+和CD8+细胞比例,有更好的安全性特征,于2021年2月获美国FDA批准用于RR-LBCL。ICML公布的两项研究。
TRANSCEND FL研究纳入101例患者,ORR为97%,94%达到CR,12个月时82%的患者仍保持疗效反应。安全性,58%患者报告CRS,1%患者出现3级CRS,2%出现2级中性粒细胞减少。
TRANSCEND NHL 001研究分析MCL患者74例,ORR未86.5%,CR为74.3%。按安全性方面,61%患者报告了CRS,1%为3/4级CRS。
各项CAR-T的开发进展占据血液肿瘤的半壁江山。
Wugen开发的针对T系肿瘤的WU-CAR-T-007产品,是一种靶向CD7的通用型CAR-T产品。采用CRISPR/Cas9基因编辑技术敲除了CAR-T细胞表面的CD7和TRAC,降低GVHD风险的同时发挥保护CAR-T细胞的作用。报道的临床I/II期研究,12例患者在所有剂量水平上都有良好的耐受性,可评估患者的ORR为57%。
Mustang开发的MB-106针对B-NHL/CLL,是一种全人源、第三代、CD20靶向自体CAR-T细胞疗法。
Galapagos开发的GLPG5201用于RR-CLL,是一款快速生产的第二代CD19-CAR-T细胞产品。Vein-to-vein的时间可以缩短至7天,表现出体内扩增的情况。
最后,在这里对过去半年的癌症进展做个总结。
首先,监管在不断提高对肿瘤药物开发的技术要求。这是好事。
其次,未来3-5年中,特别值得关注的点在于:蛋白降解/分子胶为基础的pan-KRAS抑制剂的开发、TCE在血液肿瘤中的应用、ADC在实体肿瘤里的突飞猛进,以及细胞基因治疗的百花齐放。