2014年7月4日，日本PMDA批准Nivolumab用于晚期黑色素瘤，标志着以PD-1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂（ICIs）全面进入肿瘤治疗领域。
在短短10年内，PD-1在肿瘤领域取得了显著进展，速度堪比中国A股的这几天行情。
截至去年底，Nivolumab已获得11种肿瘤类型的21个适应症，而Pembrolizumab则获得19种肿瘤类型的37个适应症，仅这两款产品在2023年的全球销量就达到了348亿美元。
回顾历史，1992年，Honjo教授团队发现了PD-1，10年后又发现了PD-1的配体PD-L1和PD-L2，阐明了其作用机制及潜在应用场景。
2005年，Medarex公司Changyu Wang博士开发了PD-1抑制剂Nivolumab，但由于PD-1的一系列专利问题，与日本Ono公司合作。
直到2009年，Medarex被BMS收购，2014年才在日本获得全球首款PD-1抑制剂的批准。
2024年9月15日，《新英格兰医学杂志》发布了CheckMate 067研究的最终10年随访数据。
晚期黑色素瘤已经成为一种有可能治愈的肿瘤类型。
研究对945例患者进行1：1：1的随机分组，研究随访最后一例患者至少10年。
三组的中位生存时间分别为：71.9个月（nivo+ipi）、36.9个月（nivo）和19.9个月（ipi）。
10年的预估生存率分别为43%、37%和19%；黑色素瘤相关的10年生存率分别为52%、44%和23%。
这表明，随着随访时间的延长，部分患者因非疾病因素而死亡。
经过治疗后3年仍保持无复发状态的晚期黑色素瘤患者，其10年的总生存率（OS）分别为86%、85%和79%；疾病相关生存时间为97%、96%和88%。
具体来说，Nivo+Ipi组大约有100名患者在3年时仍无复发，其中仅有4名患者因疾病去世，96名患者存活。
对于这96名患者，可以认为他们已完全治愈。
Ipi单药组中也有21名患者符合这一标准，到10年时有2名患者去世，19名仍然存活。
这些数据显示，目前晚期黑色素瘤约有40-50%的患者可以通过药物治愈。
治疗方法有三种：Nivo+Ipi、Nivo和Ipi，它们的作用机制并不完全相同。
Nivo通过结合肿瘤微环境中Tex细胞表面的PD-1分子，重新激活T细胞以发挥抗肿瘤效应。要实现这一效果，药物必须能够进入肿瘤微环境（TME），而TME中需要有Tex细胞，并且整体环境要有利于T细胞的功能恢复。
Ipi则是通过阻断淋巴结中T细胞的CTLA-4分子，激活更多的T细胞，这些分子不仅存在于淋巴结中，也在次级淋巴组织和TME中。Ipi的特异性显然不如PD-1，因此其毒性反应更大，而两种药物联合使用的治疗效果更佳。
并非所有患者都能有效治疗，这表明肿瘤TME存在差异。
某些患者的TME中没有大量的Tex细胞，或者存在物理环境使药物无法进入TME，这种情况以前被称为冷肿瘤，称之为isolated TME更为合理。
部分患者在获得治疗反应后会复发，这说明患者及其TME存在差异，例如抗原沉默的丢失，导致药物无法发挥作用。
如果有50%的患者可以治愈，那么仍然存在优化的空间。
开发更安全有效的药物，实际上这条路说起来容易，做起来难。目前有LAG-3的加入，形成了新的组合，只要患者能够耐受，就可以加大攻击力度。例如，RELATIVITY-048研究探索的三联疗法（LAG-3/PD-1/CTLA4）在4年总生存率（OS）达到72%，这必将带来更高的治愈率。
黑色素瘤是可以治愈的。
