系统性硬化症（SSc），也称为硬皮病，主要表现为皮肤的广泛或局部增厚及纤维化。
其发病机制涉及三个关键要素：血管损伤、免疫炎症和纤维化。
SSc的特点在于炎症不明显，难以评估“活动性”，因此缺乏类似于SLEDAI-2K的活动度评估指标。
90年代推出的mRSS评分是最常用的预测指标。
基础mRSS较高或在治疗过程中明显升高通常预示着不良预后，但mRSS的改善并不一定意味着良好的预后，mRSS与预后的关系并非线性。
一项研究评估了基线相似皮肤厚度患者的mRSS变化及其与预后的相关性，共纳入198例SSc患者，分析了641个mRSS指标。
这些患者可分为五种类型：
1）基线mRSS平均较低（4.1分），随访中mRSS基本稳定（117例）。
2）基线mRSS较高（平均20.8分），随后略有改善（43例）。
3）基线mRSS较低（平均8.7分），但随后突然升高（平均23.2分），之后改善至平均14.5分（13例）。
4）与类型3相似，但mRSS分值更高，平均分别为25.1分、41.6分和29.5分（13例）。
5）基线mRSS较高（35.1分），随后明显改善（12例）。
从患者的自然病程来看，尽管大多数患者的mRSS保持稳定（类型I），但少数类型在自然状态下出现mRSS下降，这种下降并不代表缓解。
以mRSS为主要终点的临床三期研究为focuSSced研究。
评估了toxilizumab与安慰剂在dcSSc患者中的疗效，随机纳入212例患者，诊断时间<60个月，mRSS评分为10-35分。
研究的主要终点为48周mRSS，次要终点包括FVC%、治疗失败及患者/医生报告的终点。
主要终点分别为-4.4和-6.1，p=0.10，未达到统计学差异。
然而，基于ACR-CRISS的基线增加概率分别为39%和53%，p=0.04。
mRSS是一个可靠的临床评价终点，基本可以视为SSc整体疾病的替代终点，与内脏进展和死亡高度相关。
然而，mRSS存在自然属性的变化，加上SSc整体疾病的异质性，使得mRSS作为药物临床研究的主要终点存在诸多问题，但仍需作为次要终点进行观察。
2016年，ACR基于大量SSc患者的临床数据进行了回顾性评估，选出了16个预后变量。
其中，mRSS仍为最重要的变量，其次包括FVC、医生及患者的全身评估、HAQ DI等指标。
基于此，提出了ACR CRISS（系统性硬化综合反应指数）标准用于硬皮病的综合评估。
CRISS评分采用两步法，通过公式计算得出积分。
但在组成ACR-CRISS标准的5个指标中，权重最大的仍然是mRSS，但已融合了医生和患者对疾病的主观判断。
特别是患者的主观感受，这往往非常重要，且比单纯的皮肤厚度等客观评估更为全面。
使用ACR-CRISS作为主要终点的为RESOLVE-1研究。
评估Lenabasum与安慰剂联合背景免疫抑制剂治疗dcSSc的效果。纳入365例患者，分别接受20mg、5mg剂量及安慰剂，主要终点为52周ACR-CRISS。
结果同样未达到主要终点的统计学差异，52周CRISS分别为0.888、0.827及0.887（p=0.492, 0.3486），mRSS分别为-6.7、-7.1及-8.1（p=0.1183, 0.5036）。
ACR-CRISS存在明显的天花板效应，安慰剂组中的CRISS评分竟然超过0.6，达到0.887。
这表明CRISS已无法准确评估药物的真实疗效，可能是背景治疗的影响，或是积分设计的缺陷。
2021年，Dinesh Khanna教授更新了CRISS评分，称为Revised CRISS。
与以往的CRISS评分一样，仍采用两步法。
但最重要的区别在于revised CRISS评分的权重分配，mRSS不再是唯一的主导权重。
评估结果分为改善、稳定和恶化。
改善定义为：5个指标中有≥2个指标出现改善，改善定义为≤25%的下降（mRSS、PtGA、PGA、HAQ DI）和≥5%的增加（FVC）；并且不超过1个指标恶化。
25%和5%的界值是基于最小具有临床疗效的差异（MCID），对于SSc-ILD的FVC，改善在3-5.3%，恶化在3-3.3%；mRSS的MCID，改善需要下降5分，并且较基线变化超过25%。
以Revised CRISS为主要终点的临床三期研究正在进行中。
该研究评估Anifrolumab和安慰剂治疗SSc的临床三期，随机纳入306例局限性和弥漫性SSc患者，治疗周期包括双盲阶段（52周）、开放标签（52周）及12周的安全性随访阶段。
主要终点为52周Revised CRISS-25，即双盲阶段的结果。
DAISY研究是第一个使用Revised CRISS作为主要终点的临床三期研究，也是首次同时纳入局限性和弥漫性患者。
研究在设计之初收集了来自英国和美国的15例SSc患者的意见，以评估研究设计的合理性。
研究正在进行中，预祝能够取得成功，为患者带来新的治疗方案，也为进一步确定SSc的评估方法，为今后的新药研发提供方向。
