预热：1. 淋巴瘤中的CD3/CD20双抗；2. 骨髓瘤以BCMA为靶点的各类新药；3. 别构体abl抑制剂asciminib治疗CML；4. MDS即将进入新药收获期，关注治疗模式的变化；5. 细胞基因疗法，安全、有效和质量可控之外，从价格可及突围；6. 通用型细胞疗法的涌现；7. 血友病，镰刀样贫血和地中海贫血基因治疗数据公布；8. CRISPR-cas9！先说淋巴瘤。随着不断涌现的新药，B系NHL的治疗预后不断改善。对于以DLBCL为代表的侵袭性淋巴瘤，临床研究方向：1. 现有方案为基础的个体化治疗，进一步提高治愈患者的比例，2. 提供无化疗选择，3. 有效并可耐受的挽救性治疗；
以FL和MZL为代表的惰性淋巴瘤，由于暂时不可治愈性：1. 安全有效的无化疗方案；2. 挽救性治疗手段。
从新药开发来说，最值得关注的一类产品是CD3/CD20双特异性单克隆抗体，通过交联表达CD3的T细胞和表达CD20的B细胞发挥T细胞的抗肿瘤作用。CD3/CD20作用机制与美罗华IgG1型抗体发挥的ADCC不同，但与CAR-T的作用有些相似。
明星产品为再生元公司的odronextmab，2019年陆续公布的一期数据疗效显著，今年公布的数据更新（Abstract 400），晚期FL患者的ORR为92.9%，且中位PFS为12.8个月。DLBCL患者的CR率为60%，对于CAR-T治疗失败后的患者仍然有效。请参考下图。
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另一个明星产品为罗氏的mosunetuzumab，更新1b期结果（Abstract 702），入组62例反复治疗失败的FL患者62例，中位年龄59岁，总体人群ORR为68%，其中CR为50%；中位PFS为11.8个月，DoR为20.4个月。CRS占23%，常见的>=3级AE为低磷血症和中性粒细胞缺乏。另外，mosunetuzumab治疗初发不耐受常规治疗的老年DLBCL患者（Abstract 401），19例患者接受治疗，中位年龄84岁，中位6个周期，ORR为58%，CR为42%。CRS占47%。该研究意义在于为不能耐受常规治疗的淋巴瘤患者提供了有效治疗，更重要的是对“无化疗方案”的一种有意义探索。除此之外，同类产品还包括epcoritamab，由Genmab公司开发。题外话，Genmab有很强抗体开发技术，大名鼎鼎的Daratumumab和ofatumumab源于此，而她是Medarex公司当年在欧洲单独发展的一家独立公司，Medarex做出了著名的Nivolumab和Ipilimumab。Epcoritamab公布一期研究数据（Abstract 402），这是一款皮下CD3/CD20双抗，入组67例晚期B-NHL患者，FL和DLBCL的高剂量组的所有患者均获得ORR，数据参考下图。![]()
上述几个产品可每2-4周给药，源于半衰期较长。CD3/CD20作为靶点在晚期B-NHL患者中得到疗效的多重确认，CRS值得关注但妥善处理不会带来太大麻烦。总体而言，在B-NHL领域，未来5年内的重大突破之一毫无疑问是此类药物。R-CHOP一线治疗DLBCL可治愈60%患者，新药用于一线DLBCL的尝试一直未获得突破性的成功。通常来说，找到那些“R-CHOP效果不好”的患者非常重要，比如ABC分类，IPI评分等。Abstract 534研究提出几种体细胞驱动突变与预后的强烈相关性，发生率大约为6.5%。Abstract 535研究中，作者提出基线时PET/CT检测的定量值，联合IPI评分可更好预测预后。上述两类发现能否指导后续的新药开发，选出那合适的“高危人群”？![]()
离开淋巴瘤，来聊聊慢性髓性白血病（CML）。20年前，伊马替尼彻底改变了CML患者的命运，把CML从致死性疾病变成一种可控的慢性病，伊马替尼后，一系列TKI陆续上市已超10年，目前的治疗已基本满足患者的医学需求。Dr Saglio报道了Gimema CML意大利协作组数据（Abstract 50），分析68个意大利血液中心1206例CML患者接受伊马替尼（608）和二代TKI（598）治疗数据。预估5年生存分别为75.9%和93.8%。对于接受二代TKI治疗的CML患者，长期生存不再是奢望。致敬，伊马替尼的成功凝聚了太多科学家的坚持、企业家的决心。从1960年第一次报道CML的费城染色体到1980s能够克隆Bcr-Abl蛋白，由于Brain Druker的坚持，汽巴嘉基公司（后与山德士并称，成为Novartis，源自拉丁文Novae artes，意思是new skills）药物合成能力，Daniel Vasella最终的投资决定，才有了癌症治疗史上里程碑式的成就。回到CML，长期生存之后，“停药不复发”就是治疗的下一个重点目标——从现象上和本质上。本质上对停药复发的探索多来自对干细胞的研究，而现象上则是需要更多患者更快更久获得MR4.5或更深治疗反应。JALSG CML212研究（Abstract 45）是一项临床三期，对比尼洛替尼和达沙替尼治疗初发CP-CML，难得的头对头研究。入组454例患者（每组227），中位年龄53岁，18个月获得MR4.5的比例分别为33%和30.8%，3年OS分别为98.8%和99%。两者难分伯仲，但只要规范治疗，CP-CML患者的长期生存不是问题，达沙替尼在36个月时的MR4.5比例略高一些。![]()
尽管绝大部分CML可被很好控制，但仍有患者复发。复发原因不在此重复。令人眼前一亮的是诺华开发的asciminib，这是一款针对Abl激酶的抑制剂，但与其他所有Bcr-Abl激酶抑制剂不同的是其别构结合方式，asciminib可以把Bcr-Abl激酶锁定在非活性的构象，无论发生何种突变，都能抑制包括T315I在内的所有突变。一项临床三期研究（LBA 4）对比asciminib和bosutinib治疗超过2线失败的晚期CML患者，入组233例患者接受2：1随机分组，中位随访14.9个月，两组24周MMR（主要终点）分别为25.5% vs. 13.2%，中位获得MMR的时间为12.7周和14.3周。本研究的价值不仅是为多次复发CML患者提供了新的治疗手段，更重要的意义在于（个人观点）：1. 以Bcr-Abl激酶为例，标志着别构类药物的成功，是否与20年前的伊马替尼一样，对药物开发有启明灯式的指导价值；2. 靶点明确但存在突变的疾病，比如EGFRi和BRAF，是否可以借鉴该解决方案；3. 联合治疗的意义。另一方面，想重复伊马替尼的商业奇迹就很难了。当标准疗法可以提供3年99%的生存率时，asciminib的市场价值需要再评估。假设Asciminib可以使患者不再复发，更快并更深地获得分子学反应，达到功能性治愈，则仍具很大的吸引力。![]()
顺着CML，来到另一类常见骨髓增殖性疾病，骨髓纤维化（MF）。MF包括三种，原发性MF（PMF）占大多数，其他为转化自PV/ET。JAK-STAT通路参与MF的致病，Jak2i因此成为创新治疗的基础疗法（JAK包括四种：JAK1,2,3和tyk2，后者用于治疗免疫性疾病），目前FDA获批的Jaki2有两种，芦可替尼和fedratinib。但由于JAK-STAT通路也参与造血，因此此类药物面临剂量递增天花板的尴尬。鉴于此，针对Jak2i疗效评估既非OS也非细胞学治疗反应，而是脾脏缩小的比例，作为替代终点反应临床获益（生存时间和症状改善）。为进一步提高疗效，克服剂量天花板，联合治疗成为MF的新药研究方向之一。CPI-0610是一类BET抑制剂，联合芦可替尼的MANIFEST临床二期研究（Abstract 55）数据，分析64例患者，平均年龄67.1岁，中位暴露24.1周，最常见AE包括贫血（23.4%）和血小板减少（20.3%）。疗效评估以常见的SVR35（脾脏体积24周缩小大于35%）和TSS（症状改善积分），相比单药的历史数据有明显提高。几乎所有患者均有效。MANIFEST研究从输血改善（Abstract 56）方面，同样获得良好一致的结果。数据公布，Constellation股价大涨35%。除了BET作为靶点的CPI-0610外，以LSD1作为靶点的IMG7289（Bomedemstat）同样值得关注，临床二期研究（Abstract 51）公布初步数据，单药治疗14例患者在TSS，SVR35和输血方面均得到改善。谈到芦可替尼，也顺便介绍另外一个应用场景慢性GVHD。REACH3研究（Abstract 77）对比芦可替尼和最佳支持治疗（BSC）治疗激素难治性慢性GVHD。研究1：1随机329例患者，主要终点为ORR。在C7D1时，ORR分别为50% vs. 26%（HR=2.99），CR为7% vs. 3%。本研究意义在于证实Jak2i治疗cGVHD的可行性，以及cGVHD领域一项难得的阳性三期数据。接着，聊聊骨髓增生异常综合征（MDS）。MDS是一类异质性很大的血液肿瘤，疾病主要矛盾为造血衰竭和向急性髓系白血病（AML）转化风险。因此，对于主要矛盾为造血衰竭的低危MDS，改善造血是主要治疗目标，比如REBLOZYL在临床三期中的主要终点是输血不依赖比例。对于同时包括两种风险的高危型MDS，如何获得CR或OS是主要方向。在过去数十年里，针对表观遗传的阿扎胞苷AZA成为标准治疗，但由于AZA特点，只能提供部分改善造血适当延长生存，CR率一般在10%左右。MDS创新治疗方面，学界多关注在剪切体突变、凋亡通路和驱动突变方向，进展并不顺利，比如H3B-8800。Sintra-REV研究（Abstract 536）对比（2：1）来那度胺对比安慰剂治疗无需输血（non-TD）低危型MDS（5q-）患者，这是一项三期研究，主要终点为患者达到输血依赖的时间。从2010年2月到2018年2月，入组61例患者，中位随访25.6个月，中位达到TD时间为75.7个月和25.9个月（HR 2.703，p=0.021），血液学提高（红系）分别为72.5%和0%。对于非5q-低危型MDS患者，存在RS（基因型SF3B1突变）阳性的患者可以使用Luspatercept治疗，但患者占比不高大约10%左右，之所以定义为RS细胞阳性是因为该类患者的疾病主要矛盾是贫血而非疾病进展。其他类型，值得关注Imetelstat的最新数据（Abstract 658），这是针对端粒酶抑制剂的一类新药（FIC），目前正在开展IMerge研究（MDS3001；NCT02598661），一项临床2/3期全球研究，评估ESA难治复发的LR-MDS患者合并TD，该研究的二期部分分析38例以贫血为主要矛盾的患者，中位随访24个月，42%患者出现超过8周的输血不依赖（TI）。中位维持20个月，其中12例患者出现血红蛋白绝对值提高超过30g/dL；32%患者获得超过24周的TI。IMerge研究正在进行3期部分的入组，对比安慰剂治疗该类患者。从目前数据来看，不出意外将会成功，并且比Luspatercept有更大的应用场景。高危型MDS（HR-MDS）的治疗矛盾包括更严重的骨髓衰竭和高风险向AML转化，到目前为止，HR-MDS的治疗手段乏善可陈。移植是治愈的唯一方法，但老年患者却可望不可及，化疗由于MDS异质性高，耐药克隆会迅速复发，因此最常用的是去甲基化药物——阿扎胞苷（AZA）。第一个研究问题，老年患者是否应该移植？BMT CTN1102研究（Abstract 75），探索异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）用于50-75岁初发HR-MDS的治疗。患者入组后再寻找合适供者，供者要求为8/8位点相合，无关或亲缘供者均可，接受减低剂量预处理（RIC），无合适供者的患者接受常规治疗。两组分别入组260和124例，ITT人群的3年OS分别为47.9%和26.6%（p=0.0001）。研究的意义在于：老年高危MDS，只要有合适供者，仍然应该选择移植。1. 得出这一结论的前提条件，是在全美最高级别的血液专科医院进行、且患者有8个位点相合的供者，减低预处理。假设把结论直接拿来用，真的适合我国患者么？半相合怎么办？没有这么好的医疗硬件怎么办？2. 患者在移植前的状态尚且未知，考虑到本研究从2013年开始（NCT02016781），这一段时间的可利用治疗策略仅可以获得些许CR，治疗是对骨髓造血衰竭的改善，假设今天越来越多的联合可以提供超过50%的CR的话，这一结果是不是可以重复？还需要不要移植呢？再介绍一篇“我认为”有趣的研究（Abstract 655），美国两家医院研究494例接受AZA或地西他滨治疗的MDS患者（包括低危型25%）数据，中位年龄72岁，治疗反应：CR为11%，mCR为3%，HI为29%。而患者在治疗前3个月内的血象指标可以预测对此类药物的疗效。首先，通过真实数据我们看到尽管包括低危者，AZA的CR率也不过10%左右，那这类药物的临床价值如何体现？其次，由于此类药物需要暴露至少6个月后才做骨髓检查，因此提前到3个月通过血常规就能预判疗效，算是有实际的临床价值。文章总结说可以用在临床研究的设计中，并不能完全同意。算法尚未完全被监管部门认可，而且血象是诊断CR必要条件，“血象恢复的好，不用穿刺也知道骨髓大多是M1”，这样的逻辑本就没错，也没多大新意。作为探索性终点倒是可以考虑。![]()
值得一提的是，CD47单抗类药物即将把MDS带入新的治疗时代。Magrolimab（5F9）的一期数据多少令人惊讶，ORR高达91%，CR也达到56%，相比10%的稳定的历史对照，其临床价值简直不用多说。可能受到CD47成功影响，TIM-3抑制剂Sabatolimab（MBG453）联合AZA/DEC的临床1b期数据公布（Abstract 657）。分析39例HR-MDS，结果如下。联合AZA的CR仅11.8%，而DEC却高达33.3%，是何原因？![]()
联合AZA是HR-MDS开发的主流方向。髓系未来之星Venetoclax也来了联合（Abstract 656），分析57例患者中位随访13个月，ORR为77%，CR为和mCR分别为42%和35%。中位OS未达到，中位PFS为17.5个月。另外一个值得关注新药是Pevonedistat，一种NEDD8激酶抑制剂，联合AZA对比AZA单药用于HR-MDS的临床研究P-2001（Abstract 653），分析67例患者，两组分别接受治疗的中位数为13.5 vs. 10（AZA历史数据大概为8-9个周期）个周期，EFS分别为20.2 vs 14.8个月，中位OS为23.0 vs. 19.1个月。疗效方面，ORR（CR+PR+HI）分别为79% vs. 57%，CR为52% vs. 27%（相比历史数据10%较高的一个原因是评估人群，这里是疗效可评估人群而非ITT），中位DOR为34.6个月和13.1个月。临床三期正在进行中。![]()
总结MDS，随着CD47颠覆MDS的治疗和评估模式（CR在MDS中不单是替代终点，而是值得信赖的替代+临床终点的结合），不出意外的话，MDS将紧跟AML成为另外一个新药爆发点，关注联合后CR率在50%左右的新药。特别值得关注的是：CD47抗体、BCL-2以及Pevonedistat。结束MDS后，往下来到新药爆发的急性髓系白血病（AML），从2017年4月至今，已有9种新药被FDA批准。任何新药的开发，比证明“在某种疾病中有效”更重要的是：“为何种病人带来什么样的获益”。![]()
因此，在开发新药之前，我们必须深刻理解AML的医学需求。化疗和异基因移植仍是AML的基础治疗，在此基础上，1. 老年或不能耐受基础疗法的患者，
2. 复发或难治患者，
3. 如何进一步提高基础治疗效果，
比如，找到某些有临床价值的驱动基因，如FLT3和IDH1/2作为联合治疗，或者，那些无法接受移植处于CR状态但基本肯定会复发的病人，如CC-486的开发思路。
Flotezumab是一类CD3/CD123的双抗，由于半衰期较短因此需要连续给药。（也许）正因如此，对于有非常强烈医学需求的晚期患者，比如早期复发或原发难治性AML，可以支持该药物的早期开发。在临床一期研究中（Abstract 331），入组38例极度高危的晚期AML患者，CR率为42.1%（M1骨髓象），中位获得治疗反应为1个周期，中位随访10.8个月的中位OS为4.5个月。对于此类“特别的”患者，能获得CR后进行移植是非常有价值的。Gilteritinib是已获批的FLT3抑制剂，在获批后的确证性研究中（Abstract 27），对比Gilteritinib，Gilteritinib联合AZA和AZA单药治疗不能耐受常规化疗的FLT3+AML患者，研究仍在进行中，参考下图。![]()
QUAZAR研究（Abstract 111）探索口服阿扎胞苷（CC-486）用于AML化疗后CR的维持治疗，已在今年9月份获批。ASH的更新数据，中位OS分别为22.8个月和14.6个月（HR=0.66，P=0.073），1年OS为80.4%和59.9%。CC-486中的CC是Celgene的代号，尽管不存在了，但Celgene的科学探索精神支持了CL Beach 们做了八年的研究，一直没有名字的药终有一天有了自己的名字，Onureg，给那些化疗后获得CR但大概率会复发又不能移植的病人提供了希望，起码希望。![]()
如果说CD3/CD20是淋巴瘤的明日之星，那么BCMA作为靶点的治疗则是MM里的未来花旦，这里不分先后顺序介绍几个。第一个介绍REGN5458（Abstract 291），由再生元抗体平台制作BCMA*CD3双特异性单克隆抗体，分析45例难治复发MM（RRMM），中位年龄64岁，所有患者均对CD38单抗耐药，53.3%患者为五重治疗失败。REGN5458剂量爬坡从3mg到96mg，最常见TEAE为CRS（37.8%），乏力（17.8%）。ORR为35.6%（最高剂量组的ORR为60%），其中81.3%的患者至少出现一次VGPR，31.3%有过CR或sCR。第二个是AMG701（Abstract 181），由Amgen的BiTE平台制作的BCMA*CD3抗体，同样BiTE开发的Blincyto由于半衰期短在临床使用方面并不方便（24小时连续输注），而AMG701亮点之一是HLE（延长半衰期）的BiTE，可以每周给药。分析75例晚期RRMM患者一期剂量爬坡数据，常见的TEAE为贫血（43%）和中性粒细胞减少（23%），CRS（61%），后者常见1-2级。所有三级及以上的CRS（7%）都将被认为DLT，均使用激素和托珠单抗。ORR为36%（16/45，3-12mg剂量组），请参考下图。![]()
第三个是TNB-383B（Abstract 293），由Teneobio开发的一款BCMA*CD3双抗，同样的首次人体研究数据（FIH），给药为Q3W无需递增剂量给药。分析38例患者接受0.025-40mg给药，常见AE仍然是贫血（16%），CRS占21%，头痛13%。ORR为52%（12/23），包括6个PR，3个VGPR和3个CR。值得一提的是，TNB-383B无需分次或递增给药的方式。第四个是Teclistamab（Abstract 180），由Janssen开发的一款BCMA*CD3双抗，在已完成的研究中，共82例和44例RRMM患者接受每周一次静脉（0.3–720 µg/kg）和皮下（80–3000 µg/kg）给药，中位年龄64岁，中位前序治疗为6线，CRS为53%但没有>=3级出现。120例患者有疗效评估数据，剂量爬坡到270和720µg/kg（静脉）和720-1500µg/kg（皮下）。ORR为63.8%，而1500 µg/kg组所有6例患者均有疗效，选作PR2D。第五个为GC012F（Abstract 178），由亘喜Gracell开发的一款BCMA-CD19的FasT CAR-T，从2019年9月至2020年4月，共16例晚期RRMM入组，中位治疗失败5线。预处理后给予CAR-T不同剂量：1x105/Kg（DL1，1例），2x105/Kg（DL2，9例）和3x105/Kg（DL3，6例）。截至2020年7月，15/16例患者获得ORR，最佳的治疗反应为MRD阴性CR占56.3%，DL3组所有6例患者均获得sCR。CAR-T输注后的扩增高峰中位第10天（8-14天），未发现神经毒性，1-2级的CRS占87.5%持续4天。除此之外，还有MEDI2228（Abstract 179）由阿斯利康开发的BCMA-ADC产品，CT053（Abstract 133）由科济生物开发的一款BCMA-CAR-T产品，bb2121（Abstract 437）由Juno/Celgene开发一款BCMA-CAR-T，结果不在此介绍。到目前为止，仅一款BCMA作为靶点的ADC产品获FDA批准治疗多发性骨髓瘤，Belantamab由GSK开发。当然，除了BCMA这朵明日之花。今日之花CD38也有。Apollo研究（Abstract 412）探索皮下Daratumumab联合pomalidomide和地塞米松（D-Pd）对比Pd方案用于RRMM的临床三期开放研究，入组304例RRMM患者，中位年龄67岁，进行过的第一次主要终点分析在190个PFS事件发生时，HR为0.63。在中位随访16.9个月时，33%患者死亡，OS的HR为0.91，研究仍在继续。未发现新的安全性事件，总的来说，皮下制剂将提供更方便的治疗方案，而疗效安全性无明显差异。已成型的新药蛋白酶体抑制剂（PI），免疫调节剂（IMiDs）和XPO-1抑制剂等不在此叙述。毫无疑问，血液肿瘤会成为细胞基因疗法（先进疗法）的先行试验区。当细胞基因治疗产品商业化后，需要按照药品监管，从安全性、疗效和质量可控性方面进行评估。但是，上述三点是监管药品的一般要求，而针对先进疗效，由于处于探索期并且个体化为主，因此价格可及性是非常关键的考虑要素。50-100万美元一次的治疗价格是无法负担的，特别在中国。因此，对于初创小公司开发此类产品，不如先从技术出发，从可以大幅降低价格的技术出发，同步探索GMP的稳定性，再者安全性及疗效，相对来说后者已被探索多年。因此，首先关注有望大幅降低成本的通用型细胞产品的开发，以CRISPR基因编辑技术为基础。CTA101（Abstract 499）由北恒生物Bioheng开发的一款基于CRISPR-cas9技术的通用型CD19/CD22双靶点CAR-T产品，目前一期研究针对难治复发型B-ALL患者，入组6例患者接受治疗，未发生DLT和GVHD等，所有患者均出现CRS。回输后28天，5/6患者出现CR/CRi，所有5例患者均为MRD阴性，中位随访85天，4/5保持MRD阴性。从目前的数据看，通用型CAR-T产品在B-ALL中表现良好，且没有发生GVHD和基因编辑相关问题，疗效显著。但对于作者来说，仍需要学习和理解的问题是，通用型CAR-T如何克服MHC限制（TCR基因敲除？）？健康供者是否需要配型？CRISPR技术多点打靶技术如何实施？长期的疗效和安全性？![]()
Edit-201（Abstract 1436）由Editas公司开发由CRISPR-Cas12a系统编辑NK细胞，敲除TGFbR2基因和CISH基因，增强NK细胞的肿瘤杀伤力和持久性。本次公布的是临床前数据，80%的NK细胞都能获得成功编辑，其中超过90%在72小时均存活。FC21-NK（Abstract 68）由Kiadis公司开发，针对NK细胞的一款单倍体，FC21扩增的同种异体细胞疗法。FC21-NK细胞报告12例接受治疗的RR-AML患者数据，NK细胞输注30天，8/12例患者获得CR，4/12例获得CRi。FT596（Abstract 2356）是由Fate公司开发的通用型，iPSC衍生的靶向CD19的CAR-NK细胞疗法，用于晚期B系淋巴瘤患者的人体研究数据，首位患者接受治疗后28天随访，没有观察到DLT，没有CRS，神经毒性和GVHD。在治疗第29天的疗效评估中获得PR。除了T和NK细胞以外，γδ-T细胞也可以作为载体细胞使用。γδ-T细胞在体内占5%左右，属于固有免疫细胞（不需要抗原呈递-激活），不同于CAR-T细胞常用的ab型T细胞，与NK和巨噬细胞相似。因此，通过基因编辑γδ-T细胞使之成为通用型细胞疗法，关注IN8bio（Abstract 3260）公布的一项初步数据，用于急性白血病单倍体移植后的预防复发治疗。罕见病的基因疗法，首先要提的是Uniqure公司开发的Etranacogene dezaparvovec，使用AAV-5作为载体携带表达血友病B的核酸用于血友病B的治疗。在一项大型临床三期HOPE-B研究中（LBA-6），Etranacogene治疗FIX≤2%的患者67例（入组75例），所有患者先进入一个6个月的导入干预观察期，而后接受单剂量治疗，患者将被随访5年。主要终点为26和52周FIX活性，以及52周内的年度出血率。54例患者接受给药，平均年龄41.5岁，42.6%的患者存在基线抗AAV5抗体。给药后，FIX因子水平迅速提高到平均37.2%（26周），而这一结果与是否存在抗AAV5抗体有关，仅一例基线高抗AAV5抗体患者无反应。39/54（72.2%）例患者在治疗后26周内无出血报告，15例报告一次出血。平均FIX输注量从导入期292,304单位/年/患者减少到12,622，约降低96%。安全性方面可耐受，无死亡或治疗相关SAE发生。1. 至目前最大样本量的基因治疗三期数据，既然BioMarin于2020年8月份BLA被FDA拒绝（血友病A），Uniqure能否在血友病的开发中先发头筹？2. 基因治疗临床研究的几个特点：样本量少，因子水平不能作为独立的主要终点，而必须考虑带来的临床获益（出血次数的减少），因此，导入期的观察则非常重要，3. 基线抗AAV-5抗体对研究没有产生明显影响，能否说明AAV-5是良好的病毒载体呢。以下是归纳的几种常见病毒载体的特点，全文将于近期在学术期刊发表。![]()
LBA-6介绍的血友病是血液科最常见的遗传学出血性疾病，男孩发病女孩携带。血友病常分为A和B，分别为缺乏8因子和9因子，影响内源性凝血途径，导致出血后无法凝血。凝血分为内源性（13-12-11-9-8因子）和外源性（7-3因子）途径，殊途同归到激活10（X）因子，凝血酶原（2因子）被活化成凝血酶，后者再活化纤维蛋白原（1因子）成为纤维蛋白发挥纤维联结作用，发挥凝血作用。正常生理存在血小板参与的止血途径和上述凝血因子参与的凝血途径，共同参与止血作用。血友病是遗传性疾病，是基因治疗时代很可能被快速攻克的一种疾病。FDA在2018年7月发布针对血友病基因治疗的《临床研究设计指导规范》建议，有兴趣可学习。指导规范提出研究终点的选择，导入期的要求，伴随诊断（基线抗病毒抗体），短期和长期随访的具体要求等。感谢，基础临床科学家、创业者、投资人、企业家和政府等等等等，你们为更多的血液病患者带来了爱和承诺。
