期刊名：JACS
DOI号：10.1021/jacs.4c08130
过渡金属催化的C - N偶联反应是制备含氮化合物最常用的工具之一，1被广泛认为是精细化工，有机光电材料，和药物试剂中的常用结构单元。然而，这些方法的实际应用仍然很大程度上依赖于各种特殊配体(膦类、卡宾类、草酰胺类等。)，预催化剂的合理设计和实施，以及对反应条件的逐个优化以获得可靠的方案(
Scheme 1A )。事实上，默克公司最近对电子笔记本电脑的检查表明，C-N耦合仍然是偶然事件，在约10000个示例内，失败率为35%。机器学习和人工智能避免了传统的人工逐案优化反应条件，为通过高通量实验（HTE）筛选反应条件提供了一种有前景的策略。一种可供选择的解决方案是开发一种通用的反应体系来解决上述问题，即在相同的反应条件下使用一个催化体系(相同的前催化剂、配体、碱、溶剂、温度等。)。在这方面，Kónig和合作者最近证明了一种强有力的策略，它允许在可见光氧化还原条件下，通过将自适应动态均相催化与镍催化相结合来构建C
- N键( Scheme 1B )。然而，不同的交叉偶联产物仍然需要不同的碱基，而带有供电子基团的芳基卤化物在该反应中被证明是具有挑战性的底物。考虑到C
- N交叉偶联无机合成的重要性，发展具有普适性的、相同反应条件下的C - N交叉偶联反应(相同的前催化剂、配体、溶剂、碱、温度)仍然是非常可取的。![]()
钴( Co )是一种无毒、地球储量丰富的金属，是催化有机合成中最有用的金属之一。钴基催化剂具有很高的催化活性，可以作为贵金属催化剂的优秀替代品。毫不奇怪，在过去的二十年中，钴催化的交叉偶联反应在构建碳-碳键方面得到了广泛的发展。然而，钴在碳-杂原子偶联反应中的应用却很少被研究。作为光诱导过渡金属催化交叉偶联反应研究的继续，在本文中，作者报道了一个基于Co催化的高效自适应光化学C - N偶联反应体系。该反应在相同的反应条件(相同的预催化剂,相同的配体,相同的溶剂,相同的碱,相同的温度)下实现了芳基卤化物与7种不同的含氮亲核试剂的C - N偶联，无需任何外源性光敏剂( Scheme
1C )。这种适应性光化学胺化利用一种钴催化剂来实现光吸收和有机金属过程的双重效果。它表现出优异的官能团耐受性，并允许使用具有挑战性的供电芳基卤化物和空间位阻邻位取代的芳基卤化物。这项工作可能有助于重新引发交叉偶联反应。![]()
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以3，5 -二甲基溴苯( 1 )与正丁胺( 2 )的偶联反应为模型反应，对反应条件进行了初步探索(Table
1 )。首先，作者以4，4′-二甲基- 2，2′-联吡啶( d-Mebpy )为配体筛选钴化合物，发现CoBr2和Co ( ClO4)2 ·6H2O在紫光( 390 ~ 395 nm )照射下表现出较高的活性(
entry 1 )。相比之下，其他Co ( II )和Co (
III )催化剂对目标产物的产率几乎没有影响。碱的选择显著影响偶联反应的产率，DBU被证明是最佳的。溶剂对反应收率也有影响，其中二甲基乙酰胺( DMAc )为最优选择。进一步的实验表明，波长在390
~ 395 nm之间的光产率最高。其他波长下递送微量产物或无产物(entries 2 - 6 )。胺的用量对反应收率(entries 7 ~ 8 )也有重要影响。该反应在室温或无光照的(即使在120 ° C下,entries 9-11 )条件下均不能进行。配体也有显著的效果；在没有d
- Mebpy配体(entry 12 )的情况下没有反应发生。此外，控制实验表明，当反应在没有配体、碱、Co催化剂或空气气氛下进行时(entries 13 - 16 )，没有观察到任何反应。![]()
在优化的条件下，作者探索了这种光诱导钴催化的C - N偶联的适用范围。如Scheme 2所示，各种胺均能与3，5 -二甲基溴苯偶联，以较高的产率得到目标产物( 4-71 )。具有各种官能团的伯胺，如直链烷基（4）、烯基（5）、亚砜（6）、醚（7）、缩酮或缩醛（8−10）、炔基（11）、酯（12）、氨基甲酸酯（13）、酰胺（14）、羟基（15）、苯胺（16）、5-降冰片烯-2-甲基（17）、氟烷基（18−20）和吲哚（21），是合适的偶联剂，酒糟胺也以81%的收率产生N-芳基化产物（22）。值得注意的是，当底物中含有游离的NH2和OH官能团( 15、23)时，在标准条件下没有观察到C - O偶联产物。此外，当分子中引入二级或氮杂环时，伯胺优先发生偶联反应，得到单胺化产物(
16、21 )。手性胺也具有很好的耐受性，可以高产率地得到偶联产物(
23、24 )，且不影响立体选择性。含有不同环的伯胺也能以较好的产率得到目标产物(
25 ~ 32 )。值得注意的是，含有α -环丙基环的高位阻亲核试剂以良好的产率得到了目标产物(
25 )，没有观察到开环产物。值得注意的是，环状二级胺可以有效地偶联，以64 - 95 %的产率得到相应的芳胺( 33-44 )。取代(杂)芳胺也是合适的底物，以65 - 74 %的产率得到二芳胺产物( 45 - 51 )。令人愉快的是，酰胺类化合物也可以发生C
- N偶联，从而高产率地得到带有不同官能团的N -芳基化加成物(
52 - 58 )。带有供电子或吸电子取代基的芳香磺酰胺以65 ~ 82 %的收率得到相应的产物(
59 ~ 64 )。此外，具有不同官能团的吡唑衍生物以63 - 78 %的产率提供了C
- N交叉偶联加成产物( 65 - 71 )。然而，其他N -
H杂环化合物如咪唑、三氮唑和吡咯衍生物不经过C - N偶联得到产物。![]()
其次，考察了芳基卤化物的范围。如Scheme 3所示，具有不同官能团的芳基卤化物与正丁胺( 2 )高效地反应，高产率地得到所需的芳胺(
72 ~ 125 )。值得注意的是，氯代芳烃可以在标准条件下以相当的产率生成偶联产物，而加入四正丁基碘化铵作为添加剂可以进一步提高产率。具体来说，具有电中性(
72 )、给电子( 73 ~ 80 )或吸电子( 81 ~
86 )对位取代基的芳基卤化物可以以良好的产率得到相应的产物。值得注意的是，在作者的偶联体系中，含有氰基或酯基的芳基卤化物是合适的底物，这在强碱性条件下传统上是有问题的，这证明了使用有机胺作为碱的优势。14此外，卤代芳基卤化物顺利地进行C - N偶联，无论是否存在额外卤化物( F、Cl或Br)，都能以较高的产率得到目标产物(
87-93 )。立体位阻的邻位取代的芳基卤化物也能以优异的产率得到目标产物94 - 102。其他对位取代基如TMS -、Bpin -、羟烷基和多取代芳基卤化物也以较高的产率( 103 ~ 112 )成功转化为目标产物。对于含有杂环的芳基卤化物，如吡啶(
113-117 )，嘧啶( 118 )，吡嗪( 119 )，苯并呋喃( 120 )，苯并噻吩( 121和122 )，二苯并噻吩( 123 )，咔唑(
124 )和9，9 -二甲基-
9，10 -二氢吖啶( 125 )，很容易得到N -芳基化加成物。值得注意的是，作者研究了五元杂芳基溴化物与多种氮亲核试剂的胺化反应，但几乎所有的交叉偶联反应都没有发生。带有酸性官能团(如羧酸类、酚类等)的芳基溴化物也未能完成这些C - N偶联反应。这可能归因于这些官能团对催化剂活性的抑制。最后，目前的方法学可用于多种药物分子的胺化反应( Scheme 4 )。铵盐，包括15N标记铵盐，也可以作为氮源，以较好的产率得到复杂的初级芳香胺(
126 ~ 133 )。他巴替嗪N -芳基化得到产物134，收率85 %。药物分子生育酚也可以与酰胺偶联，分别以85 %和78 %的产率得到产物135和136。然后，作者通过一锅法合成了潜在抗结核药物候选物Q203的关键中间体二芳基哌啶(
137 )。为了考察该反应在药物分子合成中的适用性，对抗抑郁分子曲唑酮( 139 )的合成进行了研究。在该Co催化剂作用下，哌嗪基仲胺与间氯溴苯发生交叉偶联反应，以41
%的分离收率得到中间体138。以上结果表明，这种光诱导的Co
(Ⅱ)催化的C - N偶联反应适用于广泛的氮亲核试剂。与传统的过渡金属催化需要设计结构复杂的配体来扩大胺的多样性不同，这种新策略允许作者使用廉价和商业可用的联吡啶配体来实现广泛底物的C
- N交叉偶联，显示了在药物相像性分子合成中的潜在用途。![]()
为了阐明反应机理，进行了初步的机理研究(
Scheme 5 )。首先，为了进一步探究联吡啶配体的作用，作者研究了Co (ClO4)2 · 6H2O、吡咯烷(
Pyrr )和d - Mebpy之间可能形成的钴物种的质谱。当Co(ClO4)2·6H2O与过量吡咯烷在DMAc中混合30分钟时，HRMS在300.0287处显示出m/z峰，这与[Co(ClO4，Pyrr)2]+所需的质量一致，表明形成了[Co(ClO4)2(Pyrr)2]（Scheme 5A-1）。然而，当Co ( ClO4)2· 6H2O与吡咯烷和d - Mebpy
(Scheme 5A - 2)或d - Mebpy单独与(Scheme
5A - 3)混合时，在m / z 341.9815而不是300.0287处发现一个质荷比峰，这与[ Co ( d-Mebpy ) ( ClO4 )]+相关，意味着[ Co ( d-Mebpy ) ( ClO4 )2]的形成。这些结果表明，在催化过程中，联吡啶配体与Co (Ⅱ)离子配位的能力比胺强，并解释了为何没有联吡啶配体时不能发生C - N偶联。此外，还对钴配合物进行了紫外-可见( UV-vis )光谱测试，发现在紫外区295和305 nm附近有吸收峰( Scheme 5B )。在钴配合物溶液中加入DBU后，溶液的颜色由淡红色变为深蓝色，紫外吸收峰由295和305 nm红移至284 nm (Scheme 5C)。此外，当含DBU的溶液被照射时，在605 nm处观察到微弱的吸收( Scheme 5B )，同时在600 - 660
nm范围内观察到明显的吸收，其强度随时间而增加( Scheme 5D )。这一结果暗示了从金属到配体的单电子转移，从而导致了a[
d - Mebpy - Co (Ⅰ) ClO4]物种在辐照下的特征吸收，这与文献数据一致。![]()
接下来，通过电子顺磁共振( EPR )测试证实了αCo ( I )物种的存在。[ Co (Ⅱ) -
d-Mebpy - ( ClO4)2 ]配合物显示出不同的信号(
Scheme 5E )。然而，当配合物与DBU混合后用光(Scheme
5F , G)照射时，这些信号迅速消失，表明形成了α - Co ( I )物种。UV
- vis和EPR光谱支持作者的假设，有机碱作为电子给体，在光照下将Co
(Ⅱ)还原为Co (Ⅰ)。此外，作者还研究了Co ( I )物种与卤代芳烃的氧化加成反应以及随后的C
- N偶联反应( Scheme 5H )。在没有底物的情况下，[
Co ( II ) -d-Mebpy- ( ClO4 )2 ]配合物在DBU存在下用紫光照射2 h，生成假定的Co ( I )配合物。然后，引入底物，在黑暗中反应24h，以39 %的NMR产率得到芳胺(Scheme 5H - 1)。此外，当使用市售的Co ( I )配合物作为催化剂时，在热条件(Scheme
5H - 1)下以32 %的产率得到相应的芳胺。值得注意的是，在没有联吡啶配体的情况下，没有观察到所需的产物，进一步说明了配体在催化过程(Scheme
5H - 2)中的重要性。值得注意的是，方案5H的产率较低。可能的原因是Co
( III )和Co ( I )物种的归中反应或氧化态Co (
I )物种形成了无催化活性的Co ( II )物种。生成的Co
( II )物种在没有光照和无机盐的条件下不能被还原。由于形成了无活性的非周期的型Co ( II )，需要持续照射才能使这类物种转变为有活性的Co ( I )。![]()
基于这些结果和最近的相关研究，作者提出了如Scheme 6所示的反应机理。ACo ( I )物种II是在DBU存在下，[ Co (Ⅱ)
- d-Mebpy - ( ClO4)2]配合物I在390 ~ 395 nm处照射产生的。芳基卤化物与Ⅱ发生氧化加成反应，生成Co
(Ⅲ) - Ar中间体Ⅲ。该中间体在卤代物被胺(推测是由DBU促进的)取代后很容易发生还原消除，得到N
-芳基化产物，并重新生成Co ( I )物种用于下一个催化循环。由于在反应过程中很可能形成不具有催化活性的Co
( II )，因此需要持续的光照来再生具有催化活性的Co ( I )物种。![]()
综上所述，作者在相同的反应条件(相同的预催化剂,相同的配体,相同的碱,相同的溶剂,相同的温度)下，发展了多种N亲核试剂与芳基卤化物之间的自适应光诱导钴催化C
- N交叉偶联反应。该方案提供了多种N-芳基化产物，具有优异的官能团耐受性（>130个实例，高达95%的收率），在药物化学中显示出巨大的潜力。值得注意的是，目前的单一钴催化体系可以解决使用给电子芳基卤化物和空间位阻较大的邻位取代芳基卤化物时的范围限制。初步的机理研究表明，目前的C
- N交叉偶联反应是通过Co ( I ) / Co ( III )催化循环进行的。
