期刊名：Angew
DOI：10.1002/anie.202410351
金属催化的对映选择性烯丙基取代已展现出将烯丙醇转化为各种手性烯丙基官能团的巨大效用。烯烃部分的官能化使得能够容易地获得各种对映体富集的官能化醇。该方法包括一种通过借用氢的形式氢官能化，其中烯丙醇氧化为α，β-不饱和醛或酮，然后进行对映选择性共轭加成和还原，得到具有高原子经济性的手性官能化醇。借氢实现醇类的对映体选择转化近年来也引起了人们的广泛关注，作者对直接的、对映体会聚的烯丙醇双官能化方法感兴趣，即可以将两个正交官能团引入到外消旋烯丙醇上，以提供具有两个不相邻立构中心的1，3-双官能支架。在作者的工作中，通过一锅反应，催化的氢胺化/氮杂迈克尔级联反应，在1，3不相邻的位置上构建了两个C-N键。这种一锅法氧化还原中性转化在铱和手性磷酸的协同催化下进行，并以高效率和对映选择性提供有价值的七元杂环。作者通过选择外消旋烯丙醇1a和二胺2a作为模型底物进行条件筛选。首先选择了[Ir]-1作为氧化还原催化剂，并考察了一系列手性磷酸（CPA）作为助催化剂，以促进借氢胺化以及氮杂迈克尔加成步骤。筛选了几种CPA，其中CPA-6被确定为酸催化剂的最佳选择。然后筛选不同的铱杂环络合物，其中[Ir]-1保持最佳。进行了系统的溶剂筛选。虽然DCE被证明是以88% ee作为主要非对映体的3a的最佳选择，但是使用氟苯作为溶剂观察到以96% ee形成4a作为主要产物的的转变。温度和催化剂负载量的进一步优化最终达到以良好到高产率和> 90%ee得到3a或4a的最佳反应条件。接下来作者进行了底物拓展。该催化反应仅限于带有甲基取代的醇的底物。苯基取代的醇底物不能形成所需产物，乙基取代以低产率和中等68%ee形成了含乙基的产物。在作者的反应中使用简单的乙二胺也失败了。作者想知道使用取代的二胺底物5是否可以导致类似产物6的更高立体选择性。当使用苯基取代的苯二胺时，观察到以优异的产率和95%ee形成作为单一非对映异构体的6a。
通过使用氟苯作为溶剂，产生作为主要非对映异构体的所选产物4。底物的结构变化包括取代的芳基、杂芳基和烷基取代的烯丙醇以产生4a-4 r和取代的苯二胺以产生4s。在这些情况下，对映体选择性的水平对于所有情况保持高（85- 95%ee），尽管具有高达7：3的中等dr。然而，以有用的41-55%分离产率获得纯产物4。3a和4a中的苄基立构中心是相反的，这表明最初的氮杂-迈克尔加成步骤不是该催化过程的对映体决定步骤。考虑到这一点，可以通过直接氢解将以高产率和对映选择性获得的3和4的混合物以优异的产率直接转化为手性胺7，同时保留其高ee。7中的二胺结构还允许以良好至优异的产率有效转化为各种N-杂环，包括苯并咪唑8、脲9和苯并三唑10。重要的是要注意，以对映体富集的形式获得这些N-取代的芳族杂环是非常具有挑战性的，作者的催化方法提供了一个有效的途径。在标准条件下但在不存在任一催化剂的情况下进行1a和2a之间的模板反应。在没有[Ir]-1的情况下没有观察到反应，而缺少酸助催化剂CPA 6的反应仅导致烯丙醇底物上的氧化还原反应，产生11-13，而没有与二胺结合的产物。作者进一步研究了单取代的烯丙醇14和16。对于14，来自缀合物加成步骤的15的对映选择性仅处于10%ee的水平。这些结果与产物3和4的绝对构型一致，并进一步支持亚胺还原的最后一步作为关键的对映体决定阶段，因此，该催化级联的动态动力学拆分过程。作者制备了外消旋形式的关键环亚胺18，并尝试使用相同的催化条件进行其不对称转移氢化（ATH）。产物3a和4a分别以73%和20%产率产生，清楚地表明18中立体化学的消融，进而表明作者的催化体系的DKR机理。此外，还尝试使用CPA 6由烯酮11形成亚胺18，非选择性氮杂-迈克尔加成或消旋后，在70或23 °C下以可忽略的ee水平产生18。亚胺18作为催化反应的关键中间体，其消旋机理值得进一步研究。作者尝试使用硫醇作为有效的亲核试剂捕获18，氨基硫醚19可以以高产率作为非对映异构体的1：1混合物产生，为Int-I和Int-II提供强有力的支持，并为我们的催化体系提供了18外消旋化的可逆Michael加成。基于上述实验，作者提出了一个合理的机理，外消旋烯丙醇1的Ir催化脱氢生成烯酮11。然后发生可能由CPA催化的亚胺缩合以形成中间体Int-I，其经历容易且可逆的分子内氮杂-迈克尔加成以产生环化亚胺18 a/18 b。值得注意的是，通过Int-I在18 a和18 b之间的外消旋化为DKR方法提供了生产3/4的阶段，最终的不对称还原用作对映体决定步骤。
