【2024 CACA整合肺癌大会】杨帆＆杨农＆闫小龙教授：ADAURA研究树立领域标杆，精准辅助治疗将大迈步向前

杨帆教授：2020年发表的ADAURA研究是里程碑式的进展，使得EGFR突变早期可切除NSCLC真正进入了精准化治疗时代。随着该方案陆续在世界各国获批，EGFR突变NSCLC的术后治疗发生了翻天覆地的改变，术后精准治疗也成为国际公认的辅助治疗模式。巨大变革的背后蕴含着研究者、科学家多年来不懈的努力，从ADAURA研究取得的成就到不断向前的探索，都可能成为未来EGFR突变NSCLC治疗或成就的基石。例如在人工智能方面，目前已有越来越精准化微创手术的探索，以及其他技术的发展，例如围术期液体活检检测微小残留病灶。但目前为止，我们只能说看到了希望和可能性，但在相关领域仍然没有产出能够真正改变临床实践的成果。我们期待着所有技术向前推进，使得未来肺癌的治疗更精准，使更多患者得以治愈。

闫小龙教授：ADAURA研究是近年来取得的一项革命性研究进展。在EGFR经典突变早期肺癌领域，早在2002年我们即开展辅助治疗相关研究，当时辅助化疗都还没有纳入指南。不同于免疫治疗，EGFR突变NSCLC围术期靶向治疗的探索比较坎坷。令人鼓舞的是，研究证实了，中国患者经过EGFR突变的筛选能获得更好的疗效；随后早期NSCLC术后辅助治疗相关研究纷纷出现，但受到既往辅助治疗研究BR19（纳入IB-IIIA期）、RADIANT（纳入IB-IIIA期）阴性结果的影响，后续开展的ADJUVANT、EVAN、EVIDENCE研究入组人群较保守，三项研究分别纳入II-IIIA（N1-N2）期、IIIA期、II-IIIA期人群，即临床认为术后必须接受术后辅助治疗的人群。

主要结果：中国研究者开展的诸多II期或III期临床研究，主要针对第一代EGFR-TKI。大部分研究取得了DFS阳性结果，但可惜的是OS结果多为阴性；虽然EVAN研究OS结果为阳性，但仅为II期研究。大部分研究结果没有真正改变国际共识。

试验设计：既往已有多项直接对比辅助化疗的临床研究以失败告终。ADAURA研究采用了全新的试验设计，对照组为安慰剂。这体现出ADAURA研究要探索辅助靶向治疗用于IB-IIIA期全人群疗效的决心。对比安慰剂试验设计的巧妙之处还在于，在随机化之前ADAURA研究试验组允许患者术后接受辅助化疗。

入组人群和主要结果：早期开展的辅助治疗领域BR19和RADIANT研究结果为阴性，失败原因主要是未筛选人群、采用EGFR IHC/FISH阳性（EGFR过表达）筛选人群。后续的SELECT、CTONG1104等研究进一步明确了精准辅助治疗的重要性。这些都为ADAURA研究的开展和巨大成功奠定了基础。在研究设计之初，我们没有预计到ADAURA研究能取得如此优异的结果。首次公布数据时，即展现出非常惊艳的HR值。无论在II-IIIA期患者还是IB-IIIA期总人群中，奥希替尼辅助治疗明显改善DFS，DFS HR分别为0.17、0.20。ADAURA研究证实，给予术后患者第三代EGFR-TKI辅助治疗疗效优异。 

ADAURA研究在多次学术会议上更新了主要终点、次要终点、探索终点结果。其中我们最关心研究的OS结果，在IB-IIIA期总人群中，奥希替尼组的5年OS率达到88%（vs 安慰剂组78%），死亡风险下降51%（HR=0.49）。在II-IIIA期患者中，奥希替尼组的5年OS率为85%（ vs 安慰剂组73%，HR=0.49）。

在EGFR通路上，ADAURA研究改变了IB-IIIA期NSCLC的术后辅助临床实践，同时使得后续研究似乎难以再超越。辅助靶向领域艰难前行，已取得优异结果；在新辅助治疗领域，我们正进行着艰苦的探索，特定人群、个体化治疗方式等是值得探索的方向。

杨帆教授：辅助靶向治疗的未来方向是进一步的优化。ADAURA研究是辅助靶向治疗的标杆，但并不能回答所有的临床问题。在EGFR突变早期NSCLC中，ADAURA也不是最终的治疗模式，未来还有更多问题需要探索：

1. 去化疗：细胞毒化疗具有高毒低效的特点，既往研究中有80%以上的患者出现3级不良反应，5年OS率仅约提高5%。未来是否可以免去高毒低效的辅助化疗，而仅使用高效低毒的口服靶向药物，仍是未来需要回答的问题。

2. 治疗时长：既往第一代EGFR-TKI的辅助治疗时长为2年，ADAURA研究为3年奥希替尼辅助治疗。目前认为，更长时间的治疗也许能够发挥更好的肿瘤抑制作用。例如在胃肠道间质瘤中，更长时间的辅助伊马替尼可延长患者总生存期。这一点也延续到了肺癌辅助靶向治疗领域，更长治疗时间是否能延长患者生存正在探索之中，同时更长时间的治疗可能会带来过度治疗和卫生经济学等问题，也需要进一步解答。

目前，II期单臂TARGET研究正在进行中，旨在评估5年奥希替尼辅助治疗用于EGFR突变NSCLC是否能获得更好的疗效。未来若想得到确证性的结论，还需要前瞻性临床研究的验证，在辅助靶向治疗领域，真正完善和优化治疗，我们需要更多努力。

闫小龙教授：我们希望通过循环肿瘤DNA（ctDNA）检测MRD产生三个层面的意义：一是，判断各个疾病阶段的预后；二是，根据术后MRD阳性结果进行提高强度的适应症治疗；三是，当ctDNA检测发现MRD从阴性转为阳性时，是否需要提前介入治疗。

从目前证据来看，第一方面的意义值得肯定，第三方面仍需要更多研究的证实。第二方面是临床的主要关注点：术后辅助治疗的升阶或降阶。我在临床实践中会根据情况进行升阶治疗，例如在化疗期间，提前给予EGFR-TKI。这种治疗前移的概念，也被认为是一种升阶方案。目前我对MRD阴性患者的降阶治疗保持较谨慎的态度，关键在于阴性预测值还没有达到预期。

杨帆教授：我们对MRD有非常多的期许，希望它能够带来治疗领域革命性的变化，但目前为止，仍有一些技术瓶颈需要克服。主要原因在于ctDNA代谢很快（约半小时），且丰度低。同时在血液游离DNA中，ctDNA占比很低，主要游离DNA的来源是克隆性造血血细胞的破坏，此时我们在血液中寻找ctDNA，类似于大海捞针（finding a needle in a haystack）。因此，如何去鉴别和判定某突变是否来源于肿瘤都需要成熟的生物学、基因学手段。总体而言，技术在不断发展，但如前面提及的阴性预测值仍不令人满意，我们还在不断努力和探索中，希望通过多次检测和技术优化，突破瓶颈，使得MRD能够早日为患者服务。

杨农教授：
EGFR突变NSCLC可能具有更高的复发及脑转移风险：约有50%~60%的可切除NSCLC可能在完成治疗后的5年内复发。既往研究显示，相比EGFR野生型，EGFR突变NSCLC有更高的复发风险（97% vs 68%，P=0.007）。在一项纳入831例可切除IB-IIIA期NSCLC的回顾性研究中，33%的患者出现疾病复发，最常见的转移部位依次为脑（41%）、肺（33%）、骨（24%）和肝（13%）；脑转移是可切除早期NSCLC最常见的转移部位；另有一项纳入5780例IA-III期肺癌患者的回顾性研究显示，EGFR突变的存在与更高的脑转移风险相关（15.9% vs 12.2%，P<0.01）。

有关复发率及复发模式的探索性分析显示：在ADAURA研究DFS最终结果探索性分析时，奥希替尼组的中位随访时间为44.2个月。与安慰剂相比，奥希替尼组的总复发率（包括局部区域复发和远处复发）均更低。奥希替尼组分别有13%、12%、2%的患者出现远处转移、局部/区域复发、局部/区域和远处复发，安慰剂组中上述患者分别占比31%、23%、6%；最常见的首次复发部位与既往研究类似，分别是肺、中枢神经系统、淋巴结和骨。ADAURA研究结果可见，奥希替尼组患者的复发率始终低于安慰剂组。

中枢神经系统（CNS）复发：在II-IIIA 期和IB-IIIA期患者中，两治疗组的中位CNS  DFS均未达到。II-IIIA 期总分析人群中的CNS DFS HR 为 0.24，总人群中的CNS DFS HR 为 0.36。48个月时，II-IIIA 期患者中，奥希替尼组和安慰剂组分别有90%、75%的患者存活且无CNS疾病；IB-IIIA期患者中，两组分别有92%、81%的患者存活且无CNS疾病。此数据证明了奥希替尼对中枢神经系统的疗效，奥希替尼辅助治疗可延缓CNS进展，并可能影响患者的生存期和生活质量。

EGFR突变NSCLC术后复发的管理：完成3年奥希替尼辅助治疗停药后，复发患者的管理是临床医生非常关注的问题，目前无有效、标准的治疗策略。有病例报告显示，EGFR-TKI再挑战可能是一种有效的治疗选择。现有数据表明，此类患者耐药的生物学机制因复发时间不同而有差异，是否与晚期NSCLC耐药机制类似尚不得知，目前无前瞻性研究数据支持。ESMO专家组共识指出：针对完成奥希替尼辅助治疗后疾病复发的患者，建议给予奥希替尼再挑战；相反，对辅助治疗期间出现疾病复发的患者，应停止奥希替尼治疗（局部消融治疗可行的寡复发除外）。针对以上两种疾病复发情况，指南均建议再次活检以明确耐药机制。虽然目前ADAURA研究没有类似的分析，但其实这是非常值得探索的方向。