近年来，非小细胞肺癌（NSCLC）的分子靶向治疗取得了显著进展，特别是针对ALK阳性患者的治疗。随着精准医疗的深入，临床医生在药物选择上越来越注重个体化和疗效的最大化。在2024年ASCO年会上，洛拉替尼的五年PFS数据重磅公布，再次证明了其在ALK阳性NSCLC一线治疗中的重要地位。【肿瘤资讯】特邀加拿大玛嘉烈公主癌症中心Geoffrey Liu教授和陆军军医大学陆军特色医学中心李梦侠教授深入探讨洛拉替尼如何改变临床实践，包括剂量优化、ALK阳性患者中途可否停药、耐药管理等话题，讨论将涵盖从基因检测到治疗策略选择的全方位内容，为ALK阳性NSCLC患者提供更精准的治疗路径。
多伦多大学医学科学研究所
玛嘉烈公主癌症中心
医学、医学生物物理学、药理学和毒理学教授
多伦多大学达拉拉纳公共卫生学院流行病学教授
美国国家癌症研究所成员
加拿大国家癌症研究所临床试验小组
加拿大癌症学会研究所、加拿大卫生研究所成员
美国癌症基金会成员
陆军特色医学中心肿瘤科主任
重庆市杰出青年科学基金获得者
重庆市学术技术带头人后备人选
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
重庆市医学会精准医疗与分子诊断专委会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专委会委员
重庆市中西医结合学会肿瘤免疫治疗专委会 委员
临床方向：胸部肿瘤精准及免疫治疗
基础方向：DNA损伤修复与肿瘤治疗耐药
洛拉替尼CROWN研究改写ALK阳性 NSCLC一线治疗决策
李梦侠教授：今年的ASCO年会上，洛拉替尼公布了5年PFS数据。这些数据将如何影响您在临床实践中对携带ALK融合突变的NSCLC患者的一线治疗选择？
Geoffrey Liu教授：这些数据并未改变我的临床实践。因为当CROWN研究3年数据公布时，使用第二代药物的患者到第三年仍在用药的比例不足50%，阿来替尼约46.4%，布格替尼43%，而洛拉替尼高达64%。这一显著差异促使我调整了治疗方案，开始首选洛拉替尼作为一线治疗。自此，我们共18例患者接受了洛拉替尼的一线治疗，且疗效令人满意。
五年数据公布，洛拉替尼的效果超出预期，五年后仍有60%的患者继续使用洛拉替尼。这一结果让我确信几年前做出的决策是正确的。
在缺乏有效生物标志物监测的情况下，不推荐ALK阳性患者中途停药
李梦侠教授：您的患者群体分布情况如何？大部分是亚洲人吗？
Geoffrey Liu教授：多伦多亚裔人口约占城市总人口的25%，我的患者群体超过半数是亚裔。
李梦侠教授：您认为在用药剂量方面亚裔患者和白人患者之间存在差异吗？
Geoffrey Liu教授：据我观察，两者之间并无显著差别。我坚信耐药持久性细胞（DTPs）理论，直接停药可能导致癌症复发。这些药物的作用是抑制肿瘤，较低剂量就足以抑制微小的耐药克隆，但要抑制主要的原发耐药克隆可能需要更大剂量。您对此有何看法？
李梦侠教授：非常赞同，需要持续给克隆施加压力，否则它就会卷土重来。
Geoffrey Liu教授：鉴于治疗成本高昂等原因，临床开始讨论ALK阳性患者用药五年后是否可以停药，但我并不认同这一做法。复发，尤其是颅内复发，是我们最担忧的问题。尽管洛拉替尼对控制脑转移非常有效，但一旦出现脑转移或相关并发症，对患者来说都是毁灭性的。在有更多证据支持前，不该让患者停药。
李梦侠教授：您认为不应该让患者中途停药，还是应该严格靶向ALK融合或其他耐药突变进行治疗？
Geoffrey Liu教授：在慢性髓性白血病（CML）的治疗中，基于良好的生物标志物监测微小残留病（MRD）的情况下，暂停用药一段时间或许可行。然而，对于ALK阳性、EGFR突变等实体瘤患者，目前尚无类似的生物标志物可供使用，缺乏这些生物标志物的监测，贸然停药存在风险。特别是出现颅内复发，不仅可能导致患者出现癫痫，对其个人及家庭均构成极大的打击，且后续的治疗与管理也将变得更加复杂。
李梦侠教授：目前尚无成熟的生物标志物来监测克隆的动态变化，现有证据并不足以支持对给药方案进行调整。尽管吴一龙教授在JAMA Oncology上发表的关于MRD监测的研究颇具启发性，但仍需依赖更长期的随访数据。
一线高效，强效控脑，洛拉替尼提供ALK阳性晚期NSCLC一线治疗优选
Geoffrey Liu教授：在治疗ALK阳性患者时，您更倾向于一线使用最先进的药物，还是先使用前几代药物再更换？
李梦侠教授：我更倾向于在一线治疗中先用新一代药物，尤其是疗效显著的药物。而在中国的真实世界诊疗中，面临诸多考量。首先，医保是否覆盖。其次，需评估患者使用不同代药物的疗效。能否预测耐药机制，这也是关键问题。
Geoffrey Liu教授：遗憾的是，目前还无法准确预测耐药机制。洛拉替尼在一线治疗中是非常优秀的选择，作为一线治疗使用，其有效性可以持续超过5年，而在二线治疗中的表现不如一线亮眼。因此，洛拉替尼是一线治疗的优先选择。其副作用的管理也相对容易，告知患者出现问题先暂停用药，并及时联系主管医生，多数情况下，几天后回访时，副作用已经消失，此时可指导患者以较低剂量重启治疗。
李梦侠教授：谈到耐药问题，许多对洛拉替尼产生耐药的患者都是因为MET基因扩增等旁路突变。
Geoffrey Liu教授：这实际上也反映出洛拉替尼对ALK靶点的抑制非常有效，并未出现针对靶点本身的耐药突变。
李梦侠教授：可通过联合ALK TKI和MET TKI来应对旁路突变。
Geoffrey Liu教授：在我们的临床实践中也采取了此策略。甚至有患者在接受洛拉替尼全身治疗后失败，停用洛拉替尼后颅内复发，为了控制CNS疾病，在接受全身化疗的同时，我们选择重启洛拉替尼治疗。因为洛拉替尼对颅内疾病的控制效果非常显著，CROWN研究显示，ITT人群中，在第五年时洛拉替尼组无颅内进展率为92%。即使患者有治疗失败的趋势，我也会考虑让其继续使用洛拉替尼，特别是对于既往有脑转移史的患者，因为一旦停药并更换其他药物，很难找到与洛拉替尼相匹敌的颅内疾病控制效果。
洛拉替尼疗效不受EML4-ALK变异亚型、是否伴有TP53共突变的影响
李梦侠教授：既往为NSCLC患者选择药物时，通常只会进行一些基础的基因检测，包括常见的9个基因，如EGFR和ALK，甚至仅根据免疫组化（IHC）结果选择ALK抑制剂。但现在，随着大panel的NGS技术的应用，如果检测发现患者存在共突变或ALK的不同变体，是否会改变您对一线治疗方案的选择？
Geoffrey Liu教授：在CROWN研究的5年数据公布之前，EML4-ALK v3和v5的患者治疗一直非常棘手，该类患者治疗结果不佳。CROWN研究结果显示洛拉替尼对这些存在预后不良融合突变的患者同样有效，治疗结局与存在良好预后因素的患者一样。v3患者的五年PFS率为60%，即使是存在TP53共突变的患者，五年PFS率也超过50%。因此，应用洛拉替尼就无需担心变体或TP53的问题。
在加拿大，我们使用标准的NGS panel，但没有任何检测是完美的，某些融合突变可能因为技术原因等被漏检。因此，目前的策略是联合IHC和NGS检测，NGS覆盖所有其他突变，而IHC则确保不遗漏ALK。
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