在全球范围内，乳腺癌是女性中最常被诊断出的肿瘤，也是导致女性死亡的主要原因之一。尽管 ER+/HER2- 转移性乳腺癌 (MBC) 患者在使用 CDK4/6 抑制剂治疗后预后有所改善，但多数患者最终仍面临疾病进展（PD）的挑战。近期的研究表明，脂质代谢的失调和 T 细胞表型的变化可能与治疗耐药性有关。本研究通过分析脂质代谢和 T 细胞亚群，旨在揭示这些因素在 CDK4/6 抑制剂治疗中可能的影响及其在 ER+/HER2- MBC 患者治疗反应中的潜在作用。该研究成果已在 2024 年欧洲肿瘤内科学会乳腺癌大会（ESMO BC）上以壁报形式展示（26P），强调了脂质和 T 细胞特征作为预后生物标志物在治疗中的重要性。【肿瘤资讯】整理该研究内容如下，以飨读者。
研究背景
乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤类型，尤其是在晚期患者中，其治疗和预后面临着巨大的挑战。CDK4/6 抑制剂作为 ER+/HER2- MBC 患者的一线治疗，已显著延长了患者的无进展生存期（PFS）。然而，尽管初始治疗有效，大多数患者在治疗过程中仍不可避免地出现疾病进展，这表明现有的治疗方案存在耐药性问题。
脂质代谢在肿瘤进展和治疗反应中的作用日益受到关注。脂质分子如鞘磷脂（sphingomyelin）、磷脂酰乙醇胺（phosphatidylethanolamine）、N-酰基乙醇胺（N-acylethanolamine）等，其水平的变化可能反映肿瘤细胞代谢的调整。此外，T 细胞在免疫监视中的作用是明确的，其表型变化，如“衰竭”标志物 PD1 和 TIGIT 的表达，可能与肿瘤免疫逃逸和耐药性密切相关。
研究方法
本研究共纳入了57名准备接受CDK4/6抑制剂治疗的意大利患者（图1）。在治疗开始前，收集患者的外周血样本，用于脂质组学分析和T细胞亚群分析。利用液相色谱-质谱联用技术（LC-MS/MS），对血浆样本进行了非靶向脂质组学分析，定量分析了1139种脂质，并通过比较治疗中部分缓解或疾病稳定（PR/SD）与PD或死亡患者的脂质谱，确定显著差异的脂质分子。T细胞亚群的表型分析采用流式细胞术（FACS），检测包括CD45、CD3、CD4、CD8、LAG3、PD1、TIGIT等10种标志物。通过Log-rank检验和Cox回归分析，评估T细胞亚群频率与无进展生存期（PFS）之间的关联。此外，采用Log-rank检验评估脂质浓度与PFS的关联，并通过Cox回归模型分析年龄和内脏转移等因素的影响，对于随访6个月及以上的患者，使用Mann Whitney U检验和Wilcoxon配对秩检验评估不同治疗响应组间T细胞亚群的频率差异。
图1. 研究流程图
研究结果
在本研究中，57名患者年龄范围为32至74岁，平均年龄53岁，大多数患者处于晚期疾病状态，具有多发转移，如骨、肝和肺转移。约70%的患者在参与本研究前已接受过至少一种形式的内分泌治疗，30%曾经历化疗，同时，60%的患者具内脏转移（表1）。
表1. 入组患者基线特征
脂质组学发现
研究结果显示，某些脂质分子的高血浆浓度与患者较差的 PFS 显著相关，这表明脂质分子可能参与了肿瘤的进展和治疗耐药性（图2）：
- 鞘磷脂 (SM 44:4;3O)： HR 1.28 [1.05 – 1.55]
- 磷脂酰乙醇胺 (PE P-38:1)： HR 3.16 [1.18 - 8.48]
- N-酰基乙醇胺 (NAE 18:11)： HR 1.27 [1.04 - 1.56]
- 磷脂酰胆碱 (PC O-36:4)： HR 1.10 [1.03 - 1.18]
- 溶血磷脂酰胆碱 (LPC O-26:1)： HR 1.25 [1.04 - 1.50]
图2： Kaplan-Meier 曲线分析脂质浓度与 PFS 之间的关系
T 细胞亚群发现
高频率的衰竭 T 细胞表达 TIGIT+ 和 PD1+ 标志物与患者较差的 PFS 显著相关（图3）：
- TIGIT+： HR 1.25 [1.01 - 1.53]
- PD1+： HR 1.99 [1.18 - 3.34]
图 3： Kaplan-Meier 曲线分析 T 细胞标志物与 PFS 之间的关系
在有超过 6 个月随访的患者中，早期 PD 患者中 PD1+ 和 PD1+LAG3+TIGIT+ 表达水平较高，分别为 0.05 ± 0.08 vs. 0.15 ± 0.17（p=0.019）和 1.13 ± 0.39 vs. 2.14 ± 1.22（p=0.016）。
图 4： 不同治疗响应组中衰竭 T 细胞亚群频率的差异
研究讨论
本研究揭示了脂质代谢和 T 细胞表型在 ER+/HER2- MBC 患者对 CDK4/6 抑制剂治疗反应中的潜在作用。高水平的特定脂质与患者较差的 PFS 相关，表明脂质代谢的失调可能与耐药性有关。此外，T 细胞的衰竭标志物（如 PD1 和 TIGIT）的表达与疾病进展密切相关，这提示肿瘤免疫微环境的变化可能在耐药性中扮演重要角色。这些发现表明，通过监测脂质代谢和 T 细胞衰竭标志物，可以更好地预测和管理 ER+/HER2- MBC 患者对 CDK4/6 抑制剂的治疗反应。
研究结论
本研究首次系统性地分析了脂质代谢和 T 细胞亚群在 ER+/HER2- MBC 患者中对 CDK4/6 抑制剂耐药性的影响。通过对脂质和 T 细胞衰竭标志物的联合评估，可以有效识别出可能发展为耐药的患者，从而优化治疗策略，提高患者的治疗效果和生存率。未来的研究将进一步探索这些生物标志物在临床实践中的应用价值，并开发针对性的干预措施以克服耐药性。
Negrini, L., Conte, B., Martini, V., Gobbato, S., Rossi, V., D’Avanzo, F., Ben Ayed, R., Alsati, R., Ruffilli, B., Vezzoli, F., Sala, N., Matera, L., Branni, C., Gennari, J., Barberis, E., Manfredi, M., & Gennari, A. (2024). Lipidic and T-cell characterization as prognostic biomarkers for patients with ER+ HER2- metastatic breast cancer (MBC) treated with CDK4/6 inhibitors (CDK4/6i) [Poster presentation]. In Lipids and Cell Markers. Presented at the 2024 ESMO Breast Cancer Congress.
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审批号：CN-141910
排版编辑：肿瘤资讯-Ale
