2024年中国整合肿瘤学大会（CCHIO）已于2024年11月14日至17日，在历史悠久的古城西安盛大召开。宫颈癌作为临床上最常见的妇科肿瘤之一，以其高发性成为临床关注的热点。本次大会，汇集了国内外肿瘤治疗领域的专家学者，以及全球肿瘤治疗领域的精粹与创新研究，致力于推动肿瘤学领域的综合发展与协同进步。近年来，宫颈癌免疫治疗取得了显著进展，特别是我国自主研发的艾帕洛利托沃瑞利单抗（QL1706，简称“艾托组合抗体”）的应用与探索引起了广泛关注。
在此背景下，【肿瘤资讯】特邀浙江省肿瘤医院楼寒梅教授深入探讨复发或转移性宫颈癌（R/M宫颈癌）的治疗现状，并详细分析艾托组合抗体在这一领域的最新研究进展与应用探索。
中国抗癌协会近距离放射治疗专委会副主委
中国抗癌协会近距离放射治疗专委会青年委员会主委
浙江省医学会妇科肿瘤学分会副主委
浙江省医学会肿瘤学分会、放射肿瘤治疗学分会委员
中华医学会放射治疗分会妇科肿瘤学组委员
中国医师协会放射治疗分会妇科肿瘤学组委员
中国医师协会放射治疗分会近距离放射治疗学组委员
中国宫颈癌防治新进展：挑战与机遇
Q1：在当前的医疗实践中，R/M宫颈癌的二线治疗面临着哪些挑战？同时，您认为存在哪些值得探索的机遇？
楼寒梅教授：复发或转移性患者的治疗仍是宫颈癌治疗的难点，这部分患者5年生存率较低，只有20%。2024版CSCO宫颈癌诊疗指南对R/M宫颈癌的二线治疗，无I级推荐的治疗选择，II级推荐包括各类化疗方案和免疫治疗方案，并推荐参加临床研究。二线优化方案仍在探索当中。
免疫检查点抑制剂（ICIs）的发展为宫颈癌治疗带来了突破，例如，在KEYNOTE-158研究[1]中，PD-L1阳性的中位无进展生存期（mPFS）和中位总生存期（mOS）分别为2.1个月和11.0个月，总体人群mPFS和mOS分别为2.1和9.4个月，疗效仍有待提升的空间，且PD-L1阴性患者的获益不显著。
多靶点免疫治疗结合抗CTLA-4和抗PD-1治疗，同时阻断PD-1和CTLA-4来提高临床疗效，有望为PD-1阴性患者带来获益。两者的靶点不同，作用机制不同，且具有协同作用，为R/M宫颈癌的治疗提供了新的方向，未来值得深入探索。
艾托组合抗体：宫颈癌治疗的新希望
Q2：能否请您分享一下抗CTLA-4和抗PD-1治疗在抗肿瘤协同作用方面的机制？这种协同作用对于宫颈癌治疗有何重要意义？
楼寒梅教授：在机制层面，Chen DS等人发表在Immunity上的研究[2]表明，T细胞介导的细胞免疫是抗肿瘤免疫的关键组成部分，抗CTLA-4和抗PD-1通过同时阻断两个不同的免疫抑制途径，即CTLA-4和PD-1，增加了T细胞的激活和增殖，从而提高了对肿瘤的免疫应答效率。这种协同作用通过解除T细胞的抑制状态，促进了免疫系统的抗肿瘤活性。
在临床证据方面，单靶点的ICIs在宫颈癌治疗中虽然取得了一定的疗效，但存在靶点抗原易丢失、易产生耐药性的问题，且对于PD-L1阴性的患者，已获批的抗PD-L1抑制剂的获益并不显著。相比之下，双靶点免疫治疗的探索显示，抗CTLA-4和抗PD-L1治疗的联合使用可以产生协同作用，提高临床疗效。例如，在COMPASSION-03和AK104-201的研究当中，靶向PD-1和CTLA-4的双特异性抗体卡度尼利单抗在二线治疗当中取得了33%的客观缓解率（ORR）和3.5个月的mPFS，但药物相关的不良事件发生率为22.5%。为了进一步提高疗效并降低毒性，仍需探索更为有效的治疗方案。
艾托组合抗体是基于全球首创的MabPair®生物技术平台开发的产品，它实现了抗PD-1单抗与抗CTLA-4单抗的2：1黄金比例结合，艾托组合抗体中的CTLA-4抗体经过特殊设计，具有较短的半衰期，这使得药物能够在体内维持有效的浓度，同时减少了因长时间阻断CTLA-4相关信号通路而引起的毒副作用风险，有望为宫颈癌患者带来新的优效选择。
艾托组合抗体在宫颈癌治疗中的良好疗效
Q3：根据目前的临床数据，艾托组合抗体（QL1706）在R/M宫颈癌的二线治疗中取得了哪些令人鼓舞的效果？
楼寒梅教授：DUBHE-C-206研究[3]是一项多中心、开放标签、单臂、Ⅱ期实验，旨在评估艾托组合抗体在R/M宫颈癌患者中的疗效和安全性。研究纳入了一线含铂治疗±贝伐珠单抗后进展的患者，接受静脉注射艾托组合抗体5mg/kg，每三周一次。主要研究终点为ORR，次要研究终点包括ORR （INV）、持续缓解时间（DoR ）（IRC/INV）、疾病控制率（DCR）（IRC/INV）、PFS、PFS6/PFS12、OS、OS12、安全性、免疫原性、药代动力学。
研究共纳入148例患者，其中PD-L1 CPS＜1者占比29.1%，既往治疗线数≥3L的患者占比为7.4%，既往接受贝伐珠单抗治疗的患者占比为39.3%。截止2023年4月28日，艾托组合抗体的中位周期数为6.0，中位随访时间为11.0个月，ORR高达33.8%，DCR为64.9%，中位PFS高达5.4个月，OS未达到，6个月OS率为83.9%，12个月OS率为65.4%，取得了较好的临床获益。亚组分析显示，不同PD-1表达水平CPS≥1和CPS＜1的ORR分别为37.1%和25.6%，不同既往治疗线数1 L和＞1L的ORR分别为35.5%和30.9%，是/否联合贝伐珠单抗治疗的ORR分别为28.8%和37.1%，这些患者均能从艾托组合抗体中获得ORR的获益。
在安全性方面，最常见的治疗相关不良反应（TRAE）是甲状腺功能减退症（20.9%）和甲状腺功能亢进症（18.9%）。最常见的≥3级TRAE为贫血（4.1%）、GGT升高（2.7%）和脂肪酶升高（2.7%）。在安全性分析集（148例）患者中，104例（70.3%）患者发生了TRAE，其中24.3%的患者为≥3级。3例（2.0%）患者因TRAE终止治疗，未发生治疗相关死亡。在发生免疫相关不良反应（IrAE）的65例（43.9%）患者中，21例（14.2%）患者的irAE≥3级，整体安全性可管理。
艾托组合抗体在二线系统治疗R/M宫颈癌的研究中展现出了令人鼓舞的疗效和可管理的安全性，mPFS长达5.4个月，与PD-1单抗相比，严重的药品不良反应发生率相当，低于同靶点药物，有望为R/M宫颈癌提供更优的后线治疗选择。
艾托组合抗体：宫颈癌治疗的未来格局和方向
Q4：您认为艾托组合抗体的获批上市是否会改变现有的宫颈癌治疗格局？艾托组合抗体未来有哪些有潜力的研究方向？
楼寒梅教授：艾托组合抗体的获批上市有潜力改变现有的宫颈癌治疗格局。作为抗PD-1和抗CTLA-4的双功能组合抗体，艾托组合抗体能够靶向并抑制两种免疫检查点通路。在关键的注册研究DUBHE-C-206研究中，艾托组合抗体在R/M宫颈癌患者中实现了33%的ORR，这些数据优于历史数据中的单一ICIs。此外，艾托组合抗体安全性良好，严重不良反应的发生率与PD-1单抗相当，明显低于已获批的免疫双抗药物。因此，艾托组合抗体为宫颈癌患者提供了新的治疗选择，有望成为标准治疗方案的一部分。
在未来的研究方向上，艾托组合抗体将继续探索其在宫颈癌一线治疗中的应用。例如，在DUBHE-C-204研究当中，评估了艾托组合抗体联合化疗±贝伐珠单抗一线治疗R/M宫颈癌的疗效和安全性，结果显示患者获得了显著的临床获益。目前，Ⅲ期QL1706-301研究正在进行中，未来有望将艾托组合抗体的应用拓展到晚期一线治疗中。
此外，艾托组合抗体也可探索与其他治疗手段的联合应用，如放疗、靶向治疗等，以进一步提高疗效。随着对艾托组合抗体作用机制的深入了解，未来或可开发出新的生物标志物，以指导更精准的个体化治疗决策。目前，艾托组合抗体在非小细胞肺癌、肝癌和鼻咽癌等领域也展示了较好的前景。这表明艾托组合抗体可能在更广泛的肿瘤类型中发挥重要作用。期待未来有更多的研究布局，惠及更多患者。
1. MARABELLE A, et al. J Clin Oncol, 2020, 38(1): 1-10.
2. Chen DS, Mellman I. Immunity. 2013;39(1):1-10.
3. Liu JH, et al. March 2024 International Journal of Gynecological Cancer 34(Suppl 1):A5.1-A5 DOI:10.1136/ijgc-2024-ESGO.8.
排版编辑：肿瘤资讯-JYY
