放疗是小细胞肺癌的重要治疗手段，放免联合具有潜在协同抗肿瘤作用。目前有多项研究正在探索放免联合在小细胞肺癌中的疗效和治疗模式，未来放免联合治疗模式有望为更多小细胞肺癌患者提供新选择。【肿瘤资讯】特邀中国科学技术大学附属第一医院袁双虎教授解读放疗、放免联合在小细胞肺癌中的现状、进展及未来方向。
特邀嘉宾：袁双虎教授
中国科学技术大学附属第一医院副院长
安徽省肿瘤医院院长
合肥离子医学中心院长
国家“万人计划” 科技创新领军人才
国务院特殊津贴专家
泰山学者特聘专家
中国肿瘤放射治疗联盟（CRTOG)执行主委
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会副主委
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专委会常委
中国抗癌协会肺癌/放射防护等专委会常委
从事肺癌、食管癌、乳腺癌等胸部肿瘤精准放疗与综合诊治，成果多次入选欧美临床实践指南和国际放射肿瘤学教材，获国家及省部科技进步奖十余次
点击观看完整版采访视频
质子治疗未来可期，放免联合潜力无限
Q1：您是放疗领域的权威专家，请分享在小细胞肺癌领域放疗包括质子治疗的现状和面临的问题有哪些？
袁双虎教授：放疗主要适用于局限期小细胞肺癌的治疗，也是治疗脑转移瘤、骨转移瘤的重要局部治疗手段。目前多项研究正在探索将胸部放疗加入广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的疗效和安全性。在临床实践中，单纯放疗并不能完全满足临床治疗需求，需要与其他治疗手段联合使用。联合治疗的未来方向是减毒增效、提高患者获益，其中放免联合是临床关注的热点和探索方向。临床实践中有关放免联合在肺癌领域的应用，仍有很多问题亟待优化，包括治疗时机、放疗剂量、优势人群、安全管理等。近日发布的《不可切除肺癌放疗联合免疫治疗专家共识（2024版）》可为放免联合的临床应用提供指导。
质子治疗：是一种追求更高疗效，更低毒性的先进放射治疗技术，利用质子束的“布拉格峰”物理特性，仅在肿瘤特定位置释放最高能量，极大降低对周围正常组织的损伤。质子治疗更加精准、毒副作用更小；新型放疗技术可进一步降低毒性，比如我们团队开展的空间分割放疗、质子迷你束放疗等技术，通过亚毫米级别的狭窄平行光速传递剂量，这些技术可进一步降低对正常组织的杀伤。然而质子治疗是一种新型技术，目前普及度不高，仅在合肥、山东、上海等几个地区可及。很多临床医生对质子治疗的认识和了解仍不足，这有待进一步改进和提高。质子治疗的未来发展方向，主要在于进一步减少毒性和延长患者生存。
阿得贝利单抗联合化疗序贯胸部放疗一线治疗ES-SCLC，初步疗效优异
Q2：免疫治疗开启了小细胞肺癌治疗的新时代，请您分享免疫疗法与放疗在广泛期小细胞肺癌的应用和研究进展有哪些？
袁双虎教授：IMpower133、CASPIAN、CAPSTONE-01等研究共同建立了ES-SCLC一线免疫治疗新模式即免疫联合化疗。CREST研究证实胸部放疗能为小细胞肺癌带来获益，胸部放疗加入一线免疫＋化疗是受到高度关注治疗模式和探索方向。
今年发表于《柳叶刀》子刊eClinical Medicine的一项II期研究引起高度关注，这项研究由山东省肿瘤医院于金明院士团队牵头开展，旨在评估PD-L1单抗阿得贝利单抗＋化疗序贯胸部放疗一线治疗ES-SCLC的疗效和安全性。研究纳入初治ES-SCLC患者，在诱导治疗阶段接受4-6个周期的阿得贝利单抗+ EP/EC（依托泊苷＋顺铂/卡铂）方案；对治疗有应答患者继续接受阿得贝利单抗+胸部放疗巩固治疗，随后采用阿得贝利单抗单药维持治疗，直至疾病进展或者患者无法耐受。此研究创新性地在免疫联合化疗诱导阶段后，设置了免疫+胸部放疗的巩固治疗阶段。研究结果显示，2020年10月至2023年4月期间，总纳入67例初治ES-SCLC患者，所有患者都接受了至少1剂研究方案，并被纳入疗效和安全性分析。基线特征显示，分别有33%、31%的患者存在脑转移、肝转移。
截至2023年12月22日，中位随访时间为17.7个月，67例患者确认的客观缓解率（ORR）达71.6%，其中3例患者达到完全缓解（CR），中位缓解持续时间（DoR）为8.2个月，中位无进展生存期（PFS）为10.1个月，6个月、1年PFS率分别为72.9%、39.0%。中位总生存期（OS）达到21.4个月，1年、2年OS率分别为74.1%、39.7%；对诱导治疗敏感、接受了胸部放疗患者的中位OS为22.9个月。对比以往免疫联合化疗历史数据，这种联合模式数值上延长了中位OS。
安全性结果显示，3级及以上治疗相关毒性（TRAE）发生率为58%，接受胸部放疗患者的TRAE发生率更高些。研究未观察到治疗相关死亡，以及预期外的不良事件。总体而言，这种放免联合模式一线治疗ES-SCLC具有可控的安全性。
除此之外，其他免疫检查点抑制剂也开展了相关探索，放免联合是非常值得探索的方向。临床应用前需要明确安全性风险，并通过MDT多学科会诊的方式来评估患者的获益风险比。未来我们仍然需要开展III期临床研究，以进一步明确此治疗模式的临床价值。
放免联合有望开辟LS-SCLC新路径
造福更多患者
Q3：免疫治疗近期也打开了局限期小细胞肺癌治疗的新途径。请您分享相关的研究进展，国产免疫治疗药物在该领域有哪些进展？未来研究方向有哪些？
袁双虎教授：标准放化疗序贯免疫巩固治疗是不可切除的局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）一种较为可行的治疗模式，此前探索此治疗模式的STIMULI和ADRIATIC研究，并未获得一致结论。STIMULI研究因安全性问题被提前终止，ADRIATIC研究证实了放化疗序贯免疫巩固治疗的疗效和获益。
平衡免疫治疗加入放化疗带来的疗效和安全性风险值得关注。今年欧洲肺癌大会（ELCC）上，程颖教授报告了一项2阶段III期研究的安全导入阶段的研究数据。研究纳入不可切除LS-SCLC患者，并接受4周期阿得贝利单抗联合卡铂+依托泊苷。第3周期开始接受胸部放疗，放化疗结束后继续阿得贝利单抗维持治疗。此次分析纳入28例患者，中位随访为29.4个月，35.7%的患者完成了35周期阿得贝利单抗单药维持治疗，主要不良事件与血液学毒性相关；肺炎发生率较低，无治疗相关死亡事件发生。疗效结果显示，确认的ORR为92.9%，缓解人群的中位DoR达到20.1个月，中位PFS为17.9个月，中位OS尚未达到。总体看来，这项III期研究的第1阶段取得了较好的疗效和安全性，期待后续的研究结果。
小结
放免联合模式的未来方向是增效减毒。为实现这一目标，在治疗模式、治疗方案制定、人群筛选等方面需要进行更深入和全面的探索。目前而言，免疫（阿得贝利单抗）联合化疗序贯胸部放疗一线治疗ES-SCLC的疗效和安全性已得到了初步证实。期待未来大型前瞻性临床研究进一步证实此联合模式的有效性和安全性。同时期待更多放免联合模式能有效提高患者疗效，改善生存获益。
排版编辑：肿瘤资讯-老猫
