非小细胞肺癌（NSCLC）是全球癌症死亡的主要原因之一，其发病率和死亡率居高不下。在PD-L1表达低于1%的患者中，靶向治疗和免疫单药治疗或联合化疗的效果均不理想，传统化疗也面临挑战，促使临床寻求新的治疗策略。近年来，免疫检查点抑制剂纳武利尤单抗和伊匹木单抗的联合使用，已在多项研究中显示出对晚期NSCLC患者的潜在长期生存益处。基于此背景，一项汇总分析研究1在Journal of Thoracic Oncology期刊上发表，旨在进一步评估这种联合治疗方案在PD-L1低表达的转移性NSCLC患者中的长期生存结果。
该研究汇总分析了CheckMate 227和CheckMate 9LA两项随机对照3期临床研究2-5的数据。结果显示，与化疗相比，双免治疗显著提高了患者的中位总生存期（OS）（17.4个月对比11.3个月）和5年OS率（20%对比7%），且未发现新的安全问题，支持将纳武利尤单抗联合伊匹木单抗作为PD-L1低表达NSCLC患者的一线治疗选择。
背景：PD-L1低表达NSCLC治疗面临挑战，免疫联合的探索
肿瘤中PD-L1的表达是预测PD-（L）1抑制剂在没有可靶向基因驱动突变的转移性NSCLC患者中的预测性生物标志物，PD-L1表达的增加与增强的疗效获益相关。在肿瘤PD-L1≥1%的合格患者中，抗PD-(L)1免疫疗法单药或联合化疗，目前被推荐作为一线治疗选择。然而，肿瘤PD-L1低于1%的患者在接受这些方案治疗时，长期临床结果不佳，存在高度未满足临床需求。
纳武利尤单抗（抗PD-1）和伊匹木单抗（CTLA-4抑制剂），具有不同但互补的作用机制来重新激活免疫系统。即使在PD-L1低于1%的肿瘤中，伊匹木单抗可能增加肿瘤PD-L1的表达，重新激活并维持CD4和CD8阳性T细胞反应，并抑制调节性T细胞，从而增加纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合的双免疫疗法方案相对于单独基于纳武利尤单抗的方案的潜在治疗活性。
纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的双免疫疗法已在多项研究中显示出对晚期NSCLC患者的长期生存益处。在NCCN、ASCO和ESMO指南中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗±两个周期化疗，目前被推荐作为一线治疗选择，用于没有可靶向基因驱动改变且无论PD-L1表达水平的转移性NSCLC患者， 这一推荐基于随机的3期CheckMate 227和CheckMate 9LA研究的数据。但在中国暂未批准其适应症，因此CSCO指南将其作为一线治疗Ⅲ级推荐6。
在CheckMate 227研究中，在肿瘤PD-L1等于或高于1%或低于1%的患者中，与多达四个周期的化疗相比，一线纳武利尤单抗联合伊匹木单抗改善了转移性NSCLC患者的OS、无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）。在CheckMate 227研究中，肿瘤PD-L1低于1%的患者在6年随访时继续从纳武利尤单抗联合伊匹木单抗相对于化疗中获得长期、持久的临床益处，OS的风险比（HR）为0.65（95%置信区间[CI]：0.52-0.81）；6年OS率分别为16%对比5%；ORR分别为27%对比23%；中位DOR分别为19.4个月对比4.8个月，有25%对比0%的应答者在6年时仍在持续应答。在CheckMate 227、CheckMate 817、CheckMate 568和CheckMate 012研究中，对转移性NSCLC患者（包括肿瘤PD-L1低于1%的患者）进行的大型汇总分析也观察到了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的长期临床益处。
同样地，在CheckMate 9LA研究中，一线纳武利尤单抗联合伊匹木单抗加上两个周期的化疗，相比于单独四个周期的化疗，改善了转移性NSCLC患者的OS、PFS、ORR和DOR，包括肿瘤PD-L1等于或高于1%和低于1%的亚组患者。在CheckMate 9LA研究的5年随访中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗加上化疗相比于单独化疗在肿瘤PD-L1低于1%的患者中，OS HR为0.63（95%CI：0.49-0.83）；5年OS率分别为22%对比8%；ORR分别为31%对比20%；中位DOR分别为17.5个月对比4.3个月，有25%对比0%的应答者在5年时仍在持续应答。
本研究展示了来自CheckMate 227和CheckMate 9LA研究的大量汇总人群中，PD-L1低于1%的转移性NSCLC患者，使用纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（无论是否加化疗）与单独化疗相比的长期疗效和安全性结果，包括根据基线脑转移状态和肿瘤类型（鳞状或非鳞状NSCLC）的亚组。此外，还报告了因治疗相关不良事件（TRAEs）而中断纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（无论是否加化疗）或完成2年免疫治疗方案的PD-L1低于1%患者的长期临床结果。
目的：评估纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在PD-L1表达低于1%转移性NSCLC中的长期生存结果
本研究旨在通过汇总分析CheckMate 227和CheckMate 9LA的数据，进一步评估纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在PD-L1表达低于1%的转移性NSCLC患者中的长期生存结果。希望通过这项研究，能够为这一高需求患者群体提供更多的治疗选择，并为未来的治疗策略提供科学依据。
研究方法
研究对象为18岁及以上的IV期或复发性NSCLC患者，这些患者没有EGFR/ALK基因突变。评估指标包括OS、PFS、ORR、DOR和安全性。
研究结果：与仅化疗相比，双免方案显示OS获益，包括基线脑转移或鳞癌患者亚组
在PD-L1表达低于1%的患者中，接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（伴或不伴化疗）治疗的患者与仅接受化疗的患者相比，中位OS分别为17.4个月和11.3个月，HR为0.64，5年OS率分别为20%和7%。
OS获益在所有关键亚组中都有所观察，包括具有基线脑转移的患者（HR=0.44）或鳞状NSCLC患者（HR=0.51）。
图1. 在肿瘤PD-L1表达低于1%的人群中，(A)所有患者的OS，(B)关键患者亚组的OS
在总体汇总人群中，中位PFS为5.4个月对比4.9个月，ORR为29%对比22%，中位DOR为18.0个月对比4.6个月。
图2. 汇总的肿瘤PD-L1表达低于1%的人群的（A）PFS和（B）DOR
在接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（无论是否加化疗）治疗的患者中，69例（21%）因TRAEs而中断了该方案的所有组成部分，该人群中位OS为35.4个月，5年OS率为37%。在纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（无论是否加化疗）组中，32例患者（10%）完成了2年的免疫治疗。
在汇总分析的患者中没有观察到新的安全信号。
表1. 在PD-L1表达低于1%的汇总肿瘤人群中的安全总结
结论：支持将纳武利尤单抗联合伊匹木单抗作为PD-L1表达低于1%转移性NSCLC患者的一线治疗
纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（伴或不伴化疗）为PD-L1表达低于1%的转移性NSCLC患者提供了长期、持久的临床获益，支持这种策略作为这一高需求人群的一线治疗选择。
研究讨论
这项研究提供了迄今为止对PD-L1表达低于1%的转移性NSCLC患者使用一线双免治疗的最大规模汇总分析，且随访时间最长。研究结果表明，与单独化疗相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗的患者显示出长期、持久的临床获益，其中5年生存率较化疗组有显著提高。这种生存获益在所有关键患者亚组中都有所观察，包括那些具有基线脑转移和鳞状NSCLC患者，这些患者群体通常预后较差。此外，研究中未观察到新的安全信号。
汇总分析的结果与CheckMate 227和CheckMate 9LA研究中针对PD-L1表达低于1%的转移性NSCLC患者的OS、PFS和DOR数据一致。与其他一线抗-PD(L)1基础免疫治疗方案相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗显示出更大的长期生存和缓解持久性获益。研究结果支持双免疫治疗方案在基线脑转移或鳞状NSCLC患者中的疗效。值得注意的是，因治疗相关不良事件中断治疗的患者，其长期生存并未受到负面影响，表明即使在治疗中断后，患者也可能维持疗效。
然而，研究也存在局限性，包括研究设计和患者群体的异质性，以及未深入分析的其他预后因素。未来的研究需要进一步探索影响治疗效果的预后因素，并确定哪些患者能从这种联合治疗方案中获益。研究结果支持将纳武利尤单抗联合伊匹木单抗作为PD-L1表达低于1%的转移性NSCLC患者的一线治疗选择。
排版编辑：TY
1.Peters S, Paz-Ares LG, Reck M, et al. Long-Term Survival Outcomes With First-Line Nivolumab Plus Ipilimumab-Based Treatment in Patients With Metastatic NSCLC and Tumor Programmed Death-Ligand 1 Lower Than 1%: A Pooled Analysis. J Thorac Oncol. 2024 Oct 4:S1556-0864(24)02355-4. doi: 10.1016/j.jtho.2024.09.1439.
2. Hellmann, M.D. Paz-Ares, L. Bernabe Caro, et al.Nivolumab plus ipilimumab in advanced non-small-cell lung cancer.N Engl J Med. 2019; 381:2020-2031.
3. Ramalingam, S.S. Ciuleanu, T.E. Bernabe Caro, R,et al. Six-year survival and health-related quality of life outcomes with first-line nivolumab plus ipilimumab in patients with metastatic NSCLC from CheckMate227.Oral presentation at the WCLC 2023.
4. Paz-Ares, L. ∙ Ciuleanu, T.E. ∙ Cobo, M, et al.First-line nivolumab plus ipilimumab combined with two cycles of chemotherapy in patients with non-small-cell lung cancer (CheckMate 9LA): an international, randomised, open-label, phase 3 trial.Lancet Oncol. 2021; 22:198-211.
5. Reck, M. ∙ Ciuleanu, C.E. ∙ Schenker, M, et al.Five-year outcomes with first-line nivolumab plus ipilimumab with 2 cycles of chemotherapy versus 4 cycles of chemotherapy alone in patients with metastatic non-small cell lung cancer in the randomized CheckMate 9LA trial.Eur J Cancer. 2024; 211 114296.
6. CSCO非小细胞肺癌诊疗指南 2024.
