2024年6月，山东大学齐鲁医学院李际盛等人在《中华肿瘤杂志》发表了题为“广泛期小细胞肺癌一线免疫联合化疗后胸部巩固放疗研究进展”的专题综述。该文系统总结了免疫治疗时代下，广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者一线化疗联合免疫治疗后胸部巩固放疗的最新研究进展，为临床提供了宝贵的治疗参考，具有重要的学术价值和实践意义。
小细胞肺癌（SCLC）是肺癌中恶性程度高、预后差的类型，约占所有肺癌的13%-17%。尽管大多数患者对化疗有初步反应，但多数在一年内会出现耐药或复发。近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）的引入为ES-SCLC患者带来了新的治疗希望，显著延长了患者生存期。然而，胸部肿瘤的进展仍是导致死亡的主要原因，胸部巩固放疗（TRT）在化疗时代已显示能改善局部控制和生存。本文探讨了在免疫治疗时代，TRT是否能进一步改善ES-SCLC患者的治疗效果，旨在为临床提供更有效的治疗策略。
ICIs治疗在ES-SCLC中的应用
ICIs的临床疗效
PD-L1抑制剂：阿替利珠单抗，度伐利尤单抗，阿得贝利单抗，贝莫苏拜单抗
PD-1抑制剂：帕博利珠单抗、纳武利尤单抗，斯鲁利单抗
CTLA-4抑制剂：伊匹木单抗
基于IMpower 133和CASPIAN研究，阿替利珠单抗/度伐利尤单抗联合化疗已被FDA和NMPA批准用于ES-SCLC一线治疗首选方案。CAPSTONE-1、ASTRUM-005研究支持将阿得贝利单抗/斯鲁利单抗联合化疗作为ES-SCLC一线治疗新选择，并已获得NMPA批准用于广泛期SCLC（ES-SCLC）患者的一线治疗。此外，ETER701研究中贝莫苏拜单抗联合安罗替尼和化疗一线治疗ES-SCLC取得中位OS 19.3个月的疗效，免疫治疗联合抗血管生成药物及化疗的四药联合模式亦取得NMPA批准ES-SCLC一线治疗的适应症。而对于CTLA-4抑制剂联合化疗作为ES-SCLC一线治疗的有效性和安全性，目前尚需更多临床研究来进一步验证。
ICIs的疗效预测生物标志物
在ES-SCLC的免疫治疗中，尽管取得了延长患者生存时间的进展，但只有少数患者获益，因此寻找有效的生物标志物以预测ICIs的疗效至关重要。目前，PD-L1表达水平并不能有效预测SCLC患者对免疫治疗的反应，因为其在SCLC中普遍低表达，且存在检测方法和肿瘤异质性的限制。肿瘤突变负荷（TMB）是另一个有潜力的预测指标，高TMB与更好的免疫应答效果相关，但需要更多研究来评估其临床效能。血液TMB（bTMB）作为预测指标尚缺乏足够证据。SCLC的肿瘤分型，如SCLC-炎症型（SCLC-I），显示出预测免疫治疗疗效的潜力。其他正在研究的预测标志物包括Notch通路激活、肿瘤微环境中的免疫浸润特征和细胞因子等。精准筛选免疫治疗获益人群是SCLC研究的一个热点领域，开发新型预测标志物对于指导临床治疗具有重要意义。
SCLC的ICIs联合治疗策略
在ES-SCLC的治疗中，肿瘤微环境（TME）对免疫治疗的效果有重要影响，靶向TME的策略可能提高治疗效果。
缺氧的影响：SCLC中的缺氧环境通过HIF-1α上调免疫抑制细胞的募集，阻断VEGF-A和使用HIF-1α抑制剂可以减少免疫抑制细胞的浸润，提高T细胞的活性。
营养限制的影响：肿瘤细胞的高糖酵解率导致TME中营养限制，积累的乳酸抑制T细胞增殖和活化。靶向LDHA和MCT可以抑制乳酸产生和运输，增强免疫细胞的浸润和活化。
酸性环境的影响：酸性TME通过上调PD-L1表达抑制免疫细胞活性。使用碳酸氢钠中和酸性或CAIX抑制剂SlC-0111可增强免疫治疗的效果。
综上，联合靶向TME和ICIs的治疗策略可能成为提高SCLC治疗效果和延长患者生存时间的有效手段。未来的治疗需要考虑精准医学和不良反应监测，以确定最佳的干预时机和组合。
ES-SCLC TRT
鉴于PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗作为ES-SCLC的一线治疗仍未达到理想效果，中位OS较短，且患者易早期复发，因此，研究者正在探索在系统治疗后增加胸部巩固放疗（TRT）作为改善患者治疗结果的新方法。
化疗时代的TRT探索
在化疗时代，TRT的加入显著提升了ES-SCLC患者的中位OS和5年生存率，改善了PFS。CREST研究和RTOG 0937研究均证实了TRT在提高局部控制率和延长生存时间方面的积极作用。然而，TRT的获益并不适用于所有患者，特别是那些伴有脑/肝转移或多灶转移的患者。研究表明，对于无肝转移或转移灶较少的患者，TRT能显著提高PFS和OS。因此，精准识别能从TRT中获益的患者群体是提升治疗效果的关键。
免疫时代的TRT探索
在免疫治疗时代，尽管化疗联合ICIs显著提升了ES-SCLC患者的生存时间，但完全缓解率依然很低，且局部复发常见，提示需要加强局部控制以改善预后。TRT作为局部治疗手段，在免疫治疗时代显示出潜在的应用前景，可能增强免疫治疗的效果并逆转耐药。研究表明，放疗不仅能直接杀伤肿瘤细胞，还能通过促进肿瘤特异性抗原的暴露，增强免疫原性，激活适应性免疫反应，产生"免疫记忆效应"和"远隔效应"，从而改善肿瘤控制。然而，TRT与免疫治疗联合应用的最佳剂量、分割模式和介入时机尚未明确，且联合治疗可能增加治疗相关肺炎的风险，其安全性需要谨慎评估。
目前，关于TRT联合免疫治疗的安全性信息主要来自小样本或回顾性研究。一些研究显示，TRT联合帕博利珠单抗等ICIs治疗具有可接受的安全性和可行性，且可能改善患者的生存。然而，也有研究未能观察到TRT对生存的显著改善。因此，TRT在ES-SCLC治疗中的价值仍存在争议，需要更多前瞻性随机对照研究来进一步证实。
我国开展的一项多中心Ⅱ期临床研究初步表明，一线化免治疗后行TRT的新模式安全可行，能显著提升患者的中位PFS，且3～4级肺炎发生率低。此外，目前正在进行的Ⅱ/Ⅲ期随机临床试验将为TRT联合ICIs维持治疗的有效性和安全性提供更多证据。总之，TRT在免疫治疗时代有望成为ES-SCLC的有效治疗手段，但仍需进一步研究以确定最佳的治疗方案和患者筛选标准。
总结
目前，免疫联合化疗是ES-SCLC的一线治疗标准。在此基础上，加入TRT可改善局部控制、延长生存，并具有良好耐受性。未来需进一步研究TRT的最佳时机、剂量和安全性，以精准筛选受益患者。期待前瞻性研究验证这一治疗模式。
赵文, 王璐, 谢照亮, 等. 广泛期小细胞肺癌一线免疫联合化疗后胸部巩固放疗研究进展[J]. 中华肿瘤杂志, 2024, 46(6): 526-535. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20230828-00102.
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