近年来，转化治疗已成为中晚期肝细胞癌（HCC）诊疗策略中的关键组成部分。天津医科大学肿瘤医院宋天强教授团队在《肝细胞癌杂志》（J Hepatocell Carcinoma）上发表了一项倾向评分匹配（PSM）研究[1]，评估了以仑伐替尼为基础的联合方案转化治疗联合手术，相较直接手术治疗不可切除肝细胞癌（uHCC）患者的获益。研究结果显示，仑伐替尼转化治疗组患者的预后显著改善，中位无复发生存期（mRFS）相较直接手术组翻倍（25个月 vs 11个月），1年RFS率也更具优势（70.5% vs 40.1%）。【肿瘤资讯】特邀该文章的通讯作者宋天强教授，深入解读研究结果，探讨转化治疗在uHCC中的应用。本次访谈为uHCC转化治疗提供了宝贵的临床指导和未来研究方向。
通讯作者：宋天强教授
天津医科大学肿瘤医院
肝癌防治研究中心执行主任
国际肝胆胰协会（IHPBA）Research Committee委员
中华医学会肿瘤学分会常委
中国医疗保健国际交流促进会肝胆肿瘤专委会，副主任委员
中国研究型医院消化外科专业委员会，副主任委员
欧美同学会医师分会肝胆专业委员会，副主任委员
白求恩公益基金会肝胆专委会，副主任委员
中国抗癌协会肝癌专业委员会，常委
国际肝胆胰协会中国分会胆道专委会，常委
国际肝胆胰协会中国分会MDT专委会，常委
国际肝胆胰协会中国分会ERAS专委会，常委
中国肝癌精准治疗联盟专家委员会，常委
中国医师协会外科分会肿瘤外科分会，常委
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤免疫学专委会，常委
海峡两岸医药卫生交流协会肝胆胰外科专业委员会，常委
中国医师协会外科分会肝脏外科专委会，委员
天津市抗癌协会肝胆肿瘤专委会，主任委员
曾获全国卫生系统青年岗位能手，天津市卫生行业青年岗位能手，天津医科大学新世纪人才等称号
“初始不可切除”
但可能获益于转化治疗肝癌患者的筛选
宋天强教授：目前约70%的肝癌患者初诊时即为不可切除状态。靶向和免疫治疗的发展为这些患者带来了转化治疗的机遇，使其有机会转变为可切除状态。然而，不同医疗中心转化切除手术的比例参差不齐，主要原因在于对“不可切除”的定义标准不统一。
肝癌“不可切除”的定义可分为两类：外科学不可切除和肿瘤学不可切除。外科学不可切除是指残肝体积不足以维持正常生理功能，或患者存在严重基础疾病而无法耐受手术。肿瘤学不可切除是指即使从当前肝胆外科技术角度可以安全切除肿瘤，但由于肿瘤自身生物学特性较差，即使完成手术切除，患者仍很快面临术后复发和转移风险，预期生存期可能并不优于非手术治疗方案。
肝癌转化治疗成功率最高的患者是仅存在一种不可切除情况的患者，尤其以外科学可切除但肿瘤学不可切除的患者转化成功率最高。因此，临床实践中，对于此类患者，应积极考虑并开展转化治疗，力求最终达到手术根治的目的。
以仑伐替尼为基础的转化治疗显著改善
初始uHCC患者的预后，mRFS达25个月
宋天强教授：本研究纳入了40例接受以仑伐替尼为基础的联合方案进行转化治疗并成功行手术切除的uHCC患者，并与既往直接手术切除的病例进行了倾向评分匹配，使两组患者的基线特征相似。研究结果显示，仑伐替尼转化治疗组的中位无复发生存期（mRFS）为25个月，超过2年，显著长于直接手术组的11个月；1年RFS率为70.5%，而直接手术组仅为40.1%（图1），意味着约60%的患者会在1年内复发。这表明，对于BCLC B期和C期等高复发风险的患者，先行以仑伐替尼为基础的转化治疗再进行手术切除，能够获得更优的长期疗效，降低术后复发风险。
这项研究结果令人鼓舞，提示对于传统上被认为不可切除的BCLC B期或C期肝癌患者，即使从外科角度可切除，直接手术的效果可能不及转化治疗后再手术切除。转化治疗能够将肿瘤学意义上的不可切除状态转化为可切除状态，从而提高手术根治率，延长患者的生存期。
图1 仑伐替尼转化治疗组和直接手术组的Kaplan-Meier曲线（A. RFS B.OS）
选择仑伐替尼作为本研究的主要治疗药物，主要基于以下理由：目前靶免联合治疗是肝癌转化治疗的主要手段。相较于大分子单抗类药物（需要在手术前停药6周），小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类药物仅需在术前停药1~2周，更有利于后续手术的顺利进行。在众多小分子TKI类药物中，仑伐替尼的有效性和安全性已在国际多中心III期临床试验（REFLECT研究）中得到充分证实。同时，从临床实践来看，其副作用相较其他多个TKI类药物更小。且已被美国肝病研究学会（AASLD）、美国国立综合癌症网络（NCCN）以及中国肝癌指南等多个权威指南推荐为肝癌一线治疗药物。因此，本研究优先选择以仑伐替尼为基础的转化治疗方案。
预测肝癌转化治疗疗效的
潜在标志物及个体化治疗的启示
宋天强教授：根据我们的研究结果，影像学评估（RECIST 1.1或mRECIST）显示达到部分缓解（PR）或完全缓解（CR）的患者，其术后预后优于疾病稳定（SD）的患者（图2）。这意味着，通过以仑伐替尼为基础的联合方案进行转化治疗，筛选出治疗敏感且生物学行为相对良好的患者后再进行手术切除，能够获得更佳的治疗效果。正如前文所述，转化治疗的主要目标人群是那些肿瘤学不可切除的患者，旨在通过术前转化治疗筛选出生物学行为良好、能从手术中获益的患者。
未来，个体化治疗策略将是uHCC转化治疗的重要发展方向。我们需要整合多维度信息，筛选合适的目标人群，制定个体化的转化治疗方案。需要探索更多具有临床应用价值的生物标志物，如微小残留病灶（MRD）、ctDNA，以便更准确地预测转化治疗疗效，并指导术后辅助治疗方案的选择，推动个体化治疗的发展。
肝癌转化治疗方兴未艾
多个关键问题有待进一步探索
宋天强教授：目前肝癌转化治疗正处于蓬勃发展阶段，但仍存在许多亟待解决的关键问题。首先，如何在转化治疗开始前精准筛选适合的患者群体和制定最佳的治疗方案，是一大挑战。其次，对于经过转化治疗后影像学评估达到CR，甚至临床完全缓解（cCR）的患者，未来是否可以采用“去手术化”的治疗策略，也是值得深入研究的方向。此外，转化治疗后的术后辅助治疗方案如何优化，也是未来研究的重点。例如：是否需要继续沿用术前的转化治疗方案？是否可根据患者的病理缓解程度进行个体化方案调整？达到病理完全缓解（pCR）的患者，是否可以停止术后辅助治疗，仅进行密切随访观察？达到主要病理缓解（MPR）的患者，是否可以仅采用单一靶向或免疫治疗？对于SD的患者，是否需要继续采用靶向联合免疫治疗？目前，尚无明确的循证医学证据支持这些策略，需进一步开展前瞻性临床研究来明确。
未来的研究需要借助更多的生物标志物，对患者进行更精细的分层，以制定个体化的术后辅助治疗方案，进一步提升转化治疗的疗效。
[1]Han R, Gan L, Sun L, Lang M, Tian X, Zhu K, Chen L, Li G, Song T. Benefit of Conversion Therapy in Patients with Unresectable Hepatocellular Carcinoma: A Propensity Score-Matched Study. J Hepatocell Carcinoma. 2024 Sep 28;11:1835-1844.
排版编辑：肿瘤资讯-老猫
