小细胞肺癌（SCLC）是一种侵袭性强、预后差的恶性肿瘤，约占所有肺癌病例的15%。尽管初始治疗通常带来较高的缓解率，但大多数患者仍会复发或进展。近年来，随着免疫治疗的兴起，SCLC的治疗格局发生了转变，放疗联合免疫治疗成为新的研究热点，为患者带来了新希望。【肿瘤资讯】特邀武汉大学中南医院谢丛华教授，就放疗在SCLC治疗中的作用、放化疗与免疫治疗的联合应用、及最新研究进展等方面展开深入探讨。
特邀嘉宾：谢丛华教授
武汉大学中南医院肿瘤，放化疗科
武汉大学中南医院肿瘤医院，常务副院长
中华医学会放射肿瘤治疗学分会，委员
中华医学会放射肿瘤治疗学分会免疫放疗学组组长
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专委会，常委
中国抗癌协会肿瘤营养专委会放疗营养学组组长
中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会营养治疗专委会，副主委
中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会，常委
中国研究型医院学会放射肿瘤学专委会，常委
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专委会，常委
放疗联合免疫治疗开启SCLC治疗新篇章
早期介入放疗可提高疗效
Q1：请您结合临床经验谈谈，放疗在SCLC治疗中的临床意义和治疗地位？
谢丛华教授：SCLC主要分为局限期（LS-SCLC）和广泛期（ES-SCLC），少数SCLC肺癌患者有手术机会，例如T1-T2N0的LS-SCLC患者，如果条件允许，可以考虑手术治疗。放射治疗是SCLC的重要治疗手段，在SCLC综合治疗中占据着极其重要的临床地位。例如临床上在LS-SCLC患者中广泛应用的主要治疗手段放化疗。传统年代，ES-SCLC标准治疗是含铂双药方案化疗，对治疗有反应的患者考虑给予胸部原发肿瘤放疗和预防性全脑放疗（PCI）。胸部放疗加入化疗主要基于CREST 和RTOG 0937研究结果。
临床实践中，在同步放化疗的具体实施过程中，我们通常建议在患者接受2个周期化疗后即开始介入放疗，这样做能够有效地提高对肿瘤的局部控制率以及全身转移的控制率，最终使患者获得更佳的生存获益。CREST 研究显示，同步放化疗结束后，患者达到良好的缓解状态，例如影像学评估结果显示为完全缓解（CR）或部分缓解（PR），可给予胸部原发病灶放疗 (30Gy/10次）联合预防性脑放疗，降低 50％胸部复发风险，提高2年OS率（13% VS 3%，P=0.004）。若出现多处转移，放疗可作为ES-SCLC姑息治疗的有效手段。例如，针对脊髓压迫、淋巴结肿大压迫、骨转移引起的骨相关不良事件等，姑息放疗可有效缓解临床症状。此外，放疗也可用于缓解出现明显脑转移症状患者的颅高压症状，从而提高患者生活质量。
精准放疗助力免疫
放化疗与免疫联合治疗的最佳模式仍需探索
Q2：SCLC目前已进入了免疫治疗的新时代，基于放疗在SCLC治疗中的重要地位，您对放化疗与免疫治疗的联合治疗的应用有何看法？放免联合应用面对哪些挑战？
谢丛华教授：放疗与免疫疗法具有协同作用，放疗可缩小肿瘤体积，导致肿瘤抗原呈递增加，促进T细胞浸润，并影响肿瘤内免疫微环境。近年来免疫治疗快速发展，免疫治疗迅速成为ES-SCLC患者的广泛期小细胞肺癌的标准治疗方案。在免疫治疗来临的时代，放疗加入免疫治疗将扮演的角色和作用受到日益关注。在非SCLC（NSCLC）中，PACIFIC研究和GEMSTONE-301研究的成功，使得放化疗后序贯免疫巩固治疗的模式成为了不可切除III期NSCLC的标准治疗模式。在SCLC患者中，有一些研究结果显示，同步放化疗后给予巩固性免疫治疗，同样可改善患者的生存。在SCLC治疗中放疗的最佳应用模式仍存在诸多问题，需要更多大规模III 期临床试验研究以期真正改变临床实践。例如，
获益优势人群的筛选：尽管PD-1/PD-L1表达和肿瘤突变负荷（TMB）已被视为免疫治疗的预测性生物标志物，但在放疗联合免疫治疗的情况下，是否还有更优的生物标志物可以更好地筛选获益人群，仍需进一步探索。
放免联合治疗方案：放疗与免疫治疗的具体方案值得探讨。例如，治疗顺序（同步或序贯）、放疗时机、照射部位、剂量、分割方式等。对于ES-SCLC，是在化疗联合免疫治疗后进行放疗，还是将放疗前移？是仅进行胸部放疗还是需要行更广泛的照射？
特殊人群：化疗不耐受患者能否仅采用放疗联合免疫治疗？如何优化这类患者（例如，体质状况差、年龄较大）的治疗方案等问题值得探索。
值得关注的是，近期发布的《不可切除肺癌放疗联合免疫治疗专家共识（2024版）》对上述问题进行了深入讨论，并给出了针对当前问题的专家共识。相信这部共识将为临床实践和未来临床研究提供具体且有建设性的意见。在共识的指导下，我们有望加速推进放疗联合免疫治疗的临床探索，取得更多成果，进一步优化临床实践模式，为SCLC患者带来更好的治疗结局。
中位OS达21.4月：阿得贝利单抗
联合化疗序贯胸部放疗带来生存获益
Q3：目前有越来越多的临床研究正在探索放免联合在局限期、广泛期SCLC的疗效和应用潜力。目前有哪些研究进展值得关注？
谢丛华教授：今年各大肿瘤学术会议和期刊中报道了很多关于放疗或放疗联合免疫治疗在SCLC中应用的研究，其中最值得关注的是由于金明院士、王琳琳教授和陈大卫教授等牵头开展，发表于《柳叶刀》子刊eClinical Medicine的“阿得贝利单抗联合化疗序贯胸部放疗一线治疗ES-SCLC的Ⅱ期研究”。
这项研究是首个探索免疫治疗联合化疗和序贯胸部放疗一线治疗ES-SCLC的前瞻性Ⅱ期研究。研究结果显示：既往未接受过系统治疗的ES-SCLC患者，在诱导治疗阶段接受阿得贝利单抗联合依托泊苷+铂类（卡铂或顺铂）治疗4-6个周期，对治疗有反应的患者接受巩固性胸部放疗（≥30 Gy/10f或≥50 Gy/25f，累及野照射），随后采用阿得贝利单抗维持治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。
研究结果令人鼓舞，阿得贝利单抗联合化疗和序贯胸部放疗可为ES-SCLC患者带来明显生存获益，确认的客观缓解率（ORR）为71.6%，中位缓解持续时间（DOR）为8.2个月，中位生存期（OS）达21.4个月，中位无进展生存期（PFS）达到10.1个月，1年和2年的OS率分别达到74.1%和39.7% ，≥3级治疗相关不良反应（TRAE）的发生率为58%，严重不良反应（SAE）的发生率为13%，主要为肺炎（3%），没有治疗相关死亡或非预期AE发生。
研究结果充分体现了放疗联合免疫治疗模式的协同作用，也验证了所选择的PD-L1单抗阿得贝利单抗这一IgG4型抗体在结构设计上的结构优势带来的疗效和安全性优势。未来，通过进一步扩大样本的临床研究，我们有望将该模式推广至更大范围的临床实践中，为患者带来更多获益。
在今年的世界肺癌大会（WCLC）上，有两项关于放疗联合免疫治疗的回顾性研究值得关注。
一项回顾性研究评估了一线接受免疫联合化疗的ES-SCLC患者首次治疗失败的主要原因及进展部位。72例和14例患者分别非放疗前进展组（non-pre-progression RT group）和放疗前进展组（pre-progression RT group）。进展前放疗明显改善患者的中位OS（21.4个月 vs. 11.9个月，P=0.003）和中位PFS（8.6个月 vs. 6.7个月，HR=0.513，P=0.003）。结果提示，远处转移是患者首次治疗失败的主要原因，而在肿瘤进展前接受预防性的放疗有望延长患者生存。
另一项回顾性队列研究评估了胸部放疗在接受一线免疫联合化疗的ES-SCLC患者中的价值。研究共纳入99例患者，其中55例接受了胸部放疗。中位随访23个月时，胸部放疗组患者对比未接受放疗的患者显示出更优的OS和PFS（P<0.001），而且两组中3-4级AE发生率无统计学差异。结果提示，在ES-SCLC的一线免疫联合化疗中增加胸部放疗，可以在不显著增加毒性的前提下，为患者带来更好的生存结局。
结语
放疗在SCLC治疗中的作用毋庸置疑，特别是在同步放化疗和放免联合模式的探索中更展现出强大的生命力。阿得贝利单抗联合化疗序贯胸部放疗一线治疗ES-SCLC的研究成果令人鼓舞，为SCLC的治疗带来了新的希望。期待未来更多临床研究进一步推动放疗联合免疫治疗的发展，不断优化的治疗策略将为SCLC提供更长久的生存获益和更高的生活质量。
排版编辑：肿瘤资讯-老猫
