在东亚非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，表皮生长因子受体（EGFR）突变的发生率高达40-50%。EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的问世显著改善了该类患者的预后，然而，几乎所有接受EGFR-TKI治疗的患者最终都会发生获得性耐药，这已成为临床治疗面临的重大挑战。研究表明，获得性耐药机制主要包括继发性EGFR突变、旁路信号通路激活以及组织学转化。作为旁路激活的重要组成部分，BRAF基因改变虽然发生率仅为1-2%，但其独特的分子生物学特征及治疗价值备受关注。BRAF基因改变包括体细胞错义突变、胚系突变和基因融合，这种分子亚型的差异直接影响治疗策略的选择。
近期，四川大学华西医院田攀文教授团队在ESMO Open 期刊发表了一项针对EGFR-TKI耐药后继发BRAF改变NSCLC患者的开创性研究，探索了EGFR-TKI联合BRAF抑制剂和MEK抑制剂的三靶治疗策略。该研究通过系统性回顾结合多中心真实世界研究设计，纳入了104例研究对象，其结果为优化这类患者的治疗方案提供了重要的临床依据。基于此，《肿瘤资讯》特邀田攀文教授接受专访，就该研究的关键发现及其临床应用价值进行深入解读。
四川大学华西医院 肺癌中心副主任/ 呼吸与危重症医学科 医疗组长
四川省学术和技术带头人
中国抗癌协会个案管理专委会 常委
中国抗癌协会中西整合肺癌专委会 委员
四川省抗癌协会肿瘤呼吸病学专委会 副主任委员
高质量循证医学证据+真实世界数据，力证BRAFi/MEKi/EGFR-TKI三靶治疗方案优越性
Q：田教授，贵团队此次发表了关于EGFR-TKI耐药后继发性BRAF改变NSCLC患者三靶联合方案的研究结果，能请您简要介绍一下该项研究吗？
田攀文教授：针对EGFR-TKI耐药后出现继发性BRAF改变的晚期NSCLC患者，本研究探索了EGFR-TKI、BRAF抑制剂及MEK抑制剂三靶点联合治疗方案的疗效及安全性。鉴于获得性BRAF改变这一耐药机制的罕见性，研究采用系统性回顾结合真实世界研究的方法，最终纳入104例患者。
研究结果表明，与其他治疗方案相比，接受三靶点联合治疗的患者获得显著延长的中位无进展生存期（PFS），其中BRAF I类突变患者获益最为显著。对于继发性BRAF融合患者，从三靶点联合治疗方案中也显示出了一定的获益趋势。在治疗策略选择方面，研究特别关注三靶点联合治疗与双靶点治疗的疗效比较。数据显示，三靶点联合治疗的中位PFS显著优于双靶点治疗，这一发现强调了在检测到获得性BRAF改变后维持原有EGFR-TKI治疗的必要性。安全性分析显示，三靶点联合治疗方案的不良反应总体可控，具有良好的耐受性。
总体而言，这项研究结果为继发性BRAF改变的NSCLC患者提供了更优的后续治疗方案的选择，各位医生同道可以参考以下文字稿的解读对于该篇文章的具体研究结果进行更深入的了解。
研究介绍
EGFR-TKI的应用是NSCLC治疗领域的重要里程碑，但获得性耐药严重影响其临床疗效。在众多耐药机制中， BRAF变异发生率虽然相对较低，但因其独特的分子机制而备受学界关注。作为RAS-RAF-MEK-ERK信号通路的关键节点，BRAF异常激活可绕过EGFR依赖的信号传导，导致肿瘤细胞持续增殖，这为克服耐药提供了新的治疗思路。
BRAF基因改变包括BRAF体细胞错义突变(主要)、BRAF胚系突变和BRAF融合。其中胚系突变在实体瘤中罕见。根据信号传导机制和激酶活性，BRAF突变分为三类：V600突变为主、并以BRAF V600E最为常见的激酶激活性单体（I类）、包括BRAF K601等突变的激酶激活性二聚体（II类），以及包含G466等突变的激酶失活性异源二聚体（III类）。I类和II类突变独立于RAS信号，而III类则依赖RAS信号激活。此外，随着下一代测序技术的日益精进，BRAF融合在不同组织类型中的检出率提升，代表了一个新兴的可干预靶点。
田攀文教授团队本次发表的原创性研究采用系统性回顾结合多中心真实世界研究的设计方法，纳入了104例患者，是目前该领域最大规模的临床研究。其中，75例患者（72.1%）携带BRAF突变（57例I类突变、7例II类突变、9例III类突变和2例非V600E突变），29例患者（27.9%）携带BRAF融合（图1）。18例患者接受了三靶联合治疗方案，包括既往的EGFR-TKIs联合达拉非尼+曲美替尼，23例患者接受了其他治疗方案（包括单用RAF/MEK抑制剂、EGFR-TKI联合单一RAF或MEK抑制剂、化疗±贝伐珠单抗、免疫治疗等）。研究结果显示，在使用一代/二代EGFR-TKI后出现继发BRAF改变的NSCLC患者中，57.1%的患者为BRAF突变，42.9%的患者是BRAF融合；而在使用三代EGFR-TKI后出现继发BRAF改变的患者中，这一比例变为76.5%的BRAF突变和23.5%的BRAF融合（图2，P=0.185），提示三代EGFR-TKI耐药后，出现的继发BRAF改变中，BRAF突变的比例可能更高，而BRAF融合的比例更低。
疗效分析
在总体人群中，接受BRAFi/MEKi/EGFR-TKI治疗方案的患者较其他治疗方案获得了显著延长的中位无进展生存期（mPFS: 8.0个月 vs 2.5个月， P<0.001）。特别值得关注的是该研究的亚组分析结果：在BRAF I类突变（主要为V600E）患者中，三靶联合治疗的获益最为显著，mPFS达到9.0个月（vs其他治疗方案2.5个月， P<0.01）（图3）。这一结果与BRAF V600E突变的分子生物学特征高度吻合。V600E突变通过改变BRAF激酶结构域导致持续活化，这种活化方式使其对BRAF抑制剂特别敏感。同时，继续使用EGFR-TKI可能有助于抑制潜在的EGFR依赖克隆，从而实现更好的疾病控制。
对于BRAF融合亚组，虽然三靶联合治疗方案仍显示出一定获益优势（mPFS 5.0 vs 2.0个月），但差异未达到统计学显著性 （P=0.230）（图4）。这可能与BRAF融合蛋白的结构特征有关。融合蛋白往往导致激酶结构域构象的显著改变，这可能影响现有BRAF抑制剂的结合效率。这一发现提示我们需要针对BRAF融合开发新的治疗策略。
不仅如此，为进一步验证三靶联合治疗方案的临床价值，研究团队还另特意对比了三靶与双靶（仅BRAF/MEK抑制）的疗效差异。结果显示，在BRAF突变患者中，三靶联合治疗的mPFS显著优于双靶治疗（9.0个月 vs 2.0个月， P<0.001）。这一结果强有力地支持了我们的治疗理念，即在发现获得性BRAF改变后，继续使用既往的EGFR-TKI是必要的，有助于更好地控制肿瘤异质性。
安全性分析
48.8%的患者出现了治疗相关不良反应，最常见的包括发热（19.5%）、疲劳（19.5%）、皮疹（12.2%）和腹泻（9.8%）。综合来看，三靶联合治疗的安全性与既往BRAF/MEK抑制剂的安全性特征相似，总体可管可控。
总结
EGFR-TKI耐药是临床中EGFR突变型晚期NSCLC治疗中亟待解决的医学难题。同时，在精准医疗方针的指引下，临床需根据患者进展模式和不同耐药机制选择并制定相应的治疗方案。田攀文教授及其团队本次公布的回顾性研究和真实世界分析结果表明，导致EGFR-TKI治疗耐药的BRAF改变主要包括BRAF突变和BRAF融合。对于获得性BRAF改变的EGFR突变型NSCLC患者，特别是携带BRAF I类突变的患者，以及潜在的BRAF融合患者，BRAF抑制剂达拉非尼和MEK抑制剂曲美替尼联合EGFR-TKI的三靶联合治疗方案是该类患者人群的治疗新选择。未来应在在临床实践中进一步验证这一治疗策略的最佳剂量、安全性和疗效，从而实现患者的更优生存。
审批码TML0034175-78966，有效期为2024-11-18至2025-11-17，资料过期，视同作废
排版编辑：肿瘤资讯-YX
