2024 CCHIO 免疫治疗开辟新径 | 宫颈癌免疫治疗进展与未来方向

尹如铁教授：宫颈癌在我国的疾病负担十分沉重，2024年国家癌症中心的数据显示，2022年中国宫颈癌的新发病例达到了15.07万，发病率为21.18/10万，死亡病例数达到了5.57万例，均居女性生殖系统恶性肿瘤之榜首[1]。尽管目前宫颈癌的防治取得了较大进步，但R/M宫颈癌的临床预后仍不理想，亟需新的治疗方案以改善患者预后。

免疫治疗是目前非常热点的研究话题，包括很多临床和基础研究。宫颈癌是一个热肿瘤，具有高TMB、MSI和PD-L1表达等分子特征。这些特征为免疫疗法提供了理论基础。绝大多数宫颈癌是由HPV感染引起的，HPV感染细胞通过增加PD-L1的表达逃避免疫反应，为临床使用免疫检查点抑制剂（ICIs）提供了可能。近年来，ICIs已成为宫颈癌治疗中的重要手段。

在R/M宫颈癌治疗中，还有很多未满足的临床需求和潜在方向。例如单免疫治疗的局限性，在一线治疗中，单靶点的ICIs联合化疗±贝伐珠单抗在PD-L1阴性R/M宫颈癌患者中的疗效仍不明确。例如，Ⅲ期KEYNOTE-826研究[2]显示，在PD-L1 CPS评分<1的患者中，帕博利珠单抗+化疗±贝伐珠单抗一线治疗的疗效并不显著。同样，在BEATcc研究[3]中，虽然表明了阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗在R/M宫颈癌整体人群中的有效性，但没有将PD-L1状态做为分层因素，因此PD-L1阴性患者的获益情况尚不明白明确。在二线治疗中，2024版CSCO指南无I级推荐，二线优化治疗方案仍在探索中。对于双免疫单药联合治疗中，抗CLTA-4抗体的不良反应较严重，患者耐受性较差。两种药物的给药频率不同，无论是从临床使用的便捷性和患者的依从性来讲，都存在一些尚待解决的问题。

对组合抗体的探索，是目前我们极为关注的焦点。如艾托组合抗体通过同时阻断PD-1和CTLA-4来提高临床疗效，而且降低毒副反应，有望为PD-L1阴性患者带来获益。两者靶点不同，作用机制不同、且具有协同作用，为R/M宫颈癌的治疗提供了新的方向，值得进一步深入探讨和研究。

尹如铁教授：艾托组合抗体在药物学设计上具有非常好的优势。它是全球首创的MabPair®生物技术平台的产品，实现了抗PD-1单抗与抗CTLA-4单抗以2:1的黄金比例结合。这种设计可以产生协同作用，其中抗CTLA-4单抗采用lgG1亚型，保留ADCC效应，增加了CD4+效应T细胞的比例，有助于激活和维持抗肿瘤的免疫应答；抗PD-1单抗采用IgG4骨架亚型，无ADCC和CDC效应，可以减少效应T细胞的损耗，抗肿瘤活性更强。所以两者联合使用时，可以更有效地促进T细胞的活化和增殖，从而增强抗肿瘤免疫反应。此外，由于艾托组合抗体中的CTLA-4抗体经过了特殊的设计，半衰期缩短至一周，这一特性使其能在体内保持有效药物浓度的同时，又能避免因长时间阻断CTLA-4相关信号通路导致的毒副作用风险。

在一线治疗中，‌DUBHE-C-204研究[4]是一项开放标签、非随机、多中心的Ⅱ期临床试验，评估了艾托组合抗体＋化疗±贝伐珠单抗在R/M宫颈癌患者一线治疗中的安全性和有效性。2023年，该研究随访14个月的结果在ESMO大会上进行了展示，其出色的疗效数据引起了广泛关注。进一步随访24.6个月后，研究结果在2024年CSCO大会上入选口头报告，再次证实了艾托组合抗体的疗效。与前期报道的结果一致，艾托组合抗体联合化疗±贝伐珠单抗一线治疗R/M宫颈癌，客观缓解率（ORR）达81%，疾病控制率（DCR）高达98.3%，中位无进展生存期（PFS）为15.1个月，中位总生存期（OS）尚未成熟，展示出了较好的有效性。在安全性方面，研究显示≥3级治疗相关不良反应（TRAE）、严重TRAE（TRSAE）、免疫相关不良事件（IrAE）以及≥3级IrAE的发生率分别为75.0%、35.0%、63.3%、16.7%，展示了较好的安全性。

在二线治疗中，DUBHE-C-206研究[5]是一项多中心、开放标签、单臂、Ⅱ期研究，评估了艾托组合抗体在R/M宫颈癌患者二线治疗中的疗效和安全性。研究结果显示，ORR高达33.8%，DCR达到了64.9%，中位PFS为5.4个月，6个月OS率达到了83.9%，12个月OS率达到了65.4%，取得了较好的临床获益。此外，不同PD-L1表达水平、既往治疗线数和是否联合贝伐珠单抗治疗的患者均能从艾托组合抗体中获得ORR获益。在安全性方面，整体安全性可管理，未发生治疗相关死亡。基于DUBHE-C-206研究的优异成果，艾托组合抗体已获得国家药品监督管理局（NMPA）批准用于既往接受含铂治疗失败的R/M宫颈癌患者的治疗。在已获批的免疫治疗药物中表现优异。与PD-1单抗相比，严重的药品不良反应发生率相当，低于同靶点药物，有望为R/M宫颈癌患者提供更优的后线治疗选择。

尹如铁教授：艾托组合抗体通过Ⅱ期临床试验获批了上市，其显著改善的数据改变了宫颈癌二线治疗的格局，为患者的治疗提供了新的选择，有望成为宫颈癌患者标准治疗的更优选方案。艾托组合抗体的成功上市，为未来新药的研发提供了宝贵的设计思路，彰显了我国在生物医药领域的研发实力和创新能力，也希望未来能有更多更好的新药为宫颈癌患者提供服务，走向全世界。

在一线治疗的探索过程中，艾托组合抗体在二线治疗适应症的获批为其进军一线治疗领域带来了希望和方向。对于所有宫颈癌患者而言，一旦病情进展至晚期复发阶段，其5年生存率通常较低。因此，降低晚期宫颈癌患者的复发率、延长生存期以及优化患者管理，都是临床医生较为关注的研究重点。目前，用于R/M宫颈癌一线治疗的Ⅲ期临床研究（QL1706-301）已完成入组工作，我们非常期待其结果能够为艾托组合抗体在宫颈癌一线治疗中提供高级别的循证医学证据。

除了传统的手术、化疗、放疗外，靶向治疗和免疫治疗药物也逐渐成为现有的治疗新选择。艾托组合抗体与放疗、靶向治疗的联合使用是提升患者疗效的关键研究方向。随着我国人口老龄化以及晚婚晚育现象的增加，宫颈癌的发病年龄呈现一定程度的提前趋势。因此，在新辅助治疗领域，艾托组合抗体的潜在作用也是一个值得深入研究的方向。现已有一些研究，如KEYNOTE-A18研究、NACI研究、PACS研究等，已有一些结果得到公布，且带来了希望，期待最终结果的公布，能为宫颈癌患者带来更多获益。

在精准医学的发展中，探索生物标记物是未来研究的重要方向。目前，TMB、MSI、dMMR以及PD-L1是指导免疫治疗的关键生物标记物。尽管这些标记物在预测免疫治疗反应方面具有一定价值，但存在不完全预测疗效的情况。因此，探索新的生物标记物对于提高治疗效果和预测准确性具有重要意义，这也是未来研究需要深入探讨的领域。

目前，艾托组合抗体已在多个实体瘤领域展开广泛研究，如非小细胞肺癌（QL1706-303/304）、肝癌（QL1706-308）和鼻咽癌（QL1706-302-II）等肿瘤领域中，取得了不错的结果。给予了我们一定的鼓舞。这些进展为我们提供了信心，期待未来能开展更多高质量的研究，使艾托组合抗体能够造福更多患者。不仅为已获批的晚期宫颈癌患者提供突破性的治疗新选择，还有望拓展至一线治疗领域，甚至在宫颈癌的保育治疗中发挥作用，为中国的人口增长贡献力量。这预示着肿瘤免疫治疗进入了一个新的发展阶段。这一创新药物的开发和应用有望推动宫颈癌治疗领域的进一步研究和探索，期待未来的研究结果。