免疫检查点抑制剂（ICIs）已成为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗的重要选择。然而，ICIs常会引发免疫相关不良反应（irAEs），其中内分泌irAEs（e-irAEs）尤为常见。既往研究表明，irAEs的发生与ICIs治疗的疗效和预后呈正相关。但由于irAEs的发生具有时间依赖性，传统分析可能存在先导时间偏倚（lead-time bias），即低估无irAEs患者的预后。近期发表的一篇题为Endocrine immune-related adverse event is a prognostic biomarker independent of lead-time bias[1]，旨在通过界标分析（landmark analysis）评估e-irAEs对NSCLC患者预后的影响，以排除先导时间偏倚的干扰，为临床实践提供更可靠的证据支持。【肿瘤资讯】特梳理主要内容，与君共鉴。
研究方法
本研究采用单中心回顾性设计，纳入2016年1月至2021年4月期间在日本青森县立中央医院接受抗PD-1单抗治疗的晚期或复发性NSCLC患者。研究者收集了患者的临床特征、e-irAEs发生情况以及预后数据。主要评估指标包括无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。e-irAEs定义为甲状腺功能障碍和垂体功能异常，这些异常在ICIs治疗前未出现或在治疗期间加重。为排除先导时间偏倚的影响，研究者进行了6周、9周和12周的界标分析，这一方法通过排除在特定时间点之前发生疾病进展或死亡的患者，可以更准确地评估e-irAEs与预后的关系。此外，研究者使用多因素Cox比例风险模型调整混杂因素。
患者基线特征
本研究共纳入222例接受PD-1治疗的NSCLC患者，中位随访时间为10.5个月。患者中位年龄70岁（范围46-89岁），166例（74.4%）为男性；158例（71.2%）患者有吸烟史。体力状态评分0-1级和2级及以上的患者分别为191例（86%）和31例（14%）。在组织学类型方面，鳞状细胞癌和非鳞状细胞癌分别为79例（35.6%）和143例（64.4%）。PD-L1表达水平方面，52.3%的患者PD-L1表达<1%或未知，20.3%的患者PD-L1表达为1-49%，27.4%的患者PD-L1表达≥50%。69%的患者接受一线或二线ICIs治疗，31%的患者接受三线及以上治疗。基线时，23例（10.3%）患者有内分泌系统疾病，均为甲状腺功能障碍。其中22例因无症状恶化或出现新的e-irAEs被归类为非e-irAE组。仅1例患者因在接受ICI治疗后出现了新发的垂体紊乱而被视为e-irAE组。
表1 患者基线特征
关键结果
e-irAEs在多数情况下多为轻中度，或不会导致ICIs治疗的永久停药
研究发现，48例（21.6%）患者出现了任何类型的e-irAEs，其中甲状腺功能障碍（19.8%）最为常见，其次为垂体功能异常（5.4%）。值得注意的是，仅有2例（0.9%）患者出现3级或以上的e-irAEs，这些均为垂体功能异常。这一发现与既往研究报道的e-irAEs通常较轻的特点一致，提示e-irAEs在多数情况下可能不会导致ICIs治疗的永久停药。随后，研究者比较了观察期内出现和未出现e-irAE患者的基线特征，并仅在组织学类型上观察到显著差异：e-irAE组中鳞状细胞癌占22.9%，而非e-irAE组中占39.1%（p=0.04）。
e-irAEs的发生与显著改善的PFS和OS相关
在整体人群中，e-irAEs组的PFS显著长于无e-irAEs组（15.3个月 vs 3.9个月，p<0.0001）（图1A ）。这一优势在6周（15.3 vs 4.9个月，p<0.0002）、9周（19.8 vs 6.1个月，p=0.0012）和12周（19.8 vs 8.4个月，p=0.017）界标分析中均保持显著（图1B,C,D）。同样，整体人群中e-irAEs组的OS也显著优于无e-irAEs组（未达到 vs 15.4个月，p=0.0003）（图2A ）。这一优势在6周（未达到 vs 19.1个月，p=0.0049）、9周（未达到 vs 22.2个月，p=0.006）和12周（未达到 vs 23.3个月，p=0.04）界标分析中同样保持（图2B,C,D）。这些结果强烈提示，即使排除了先导时间偏倚的影响，e-irAEs的发生仍与显著改善的PFS和OS相关。
图1 各时间界标下e-irAEs组与无e-irAEs的PFS对比
图2 各时间界标下e-irAEs组与无e-irAEs的OS对比
多因素Cox比例风险模型分析进一步证实，在调整潜在混杂因素后，e-irAEs的发生仍是PFS和OS的独立预后因素。在整体人群中，e-irAEs与更好的PFS（HR 0.37，95% CI 0.23-0.56，p<0.0001）和OS（HR 0.40，95% CI 0.22-0.68，p=0.0004）显著相关。这一关联在6周和9周界标分析中依然显著，但在12周界标分析中，e-irAEs与OS的关联不再具有统计学意义（HR 0.58，95% CI 0.29-1.08，p=0.09）。这一发现提示e-irAEs的预后价值可能随时间推移而减弱，强调了早期识别和管理e-irAEs的重要性。
图3 各时间界标下e-irAEs对PFS和OS的影响
此外，研究者还比较了e-irAEs组和无e-irAEs组之间非内分泌irAEs的发生情况。结果显示，两组间非内分泌irAEs的总体发生率（62.5% vs 57.4%）和严重不良事件（≥3级）的发生率（14.5% vs 17.8%）无显著差异。这一发现进一步支持了e-irAEs作为独立预后因素的可能性，而非仅仅反映了整体irAEs的影响。
结语
该项研究通过创新性应用界标分析方法，首次系统评估了e-irAEs对NSCLC患者接受免疫检查点抑制剂治疗后预后的影响，并证实了e-irAEs可作为独立预后生物标志物。研究结果为临床决策提供了重要依据，突显了e-irAEs早期识别和管理的重要性，同时为继续ICIs治疗的决策提供了可靠证据。
未来研究应聚焦于e-irAEs发生的潜在机制及其与抗肿瘤免疫反应的关系，评估e-irAEs与肿瘤免疫微环境变化的相关性，探索e-irAEs的早期预测标志物，并在大规模、多中心前瞻性研究中进一步验证其预后价值。此外，评估e-irAEs在其他ICIs治疗方案（如抗PD-L1抗体和联合免疫治疗）中的预后意义也至关重要。随着对e-irAEs机制认识的深入，研究者有望开发出更精准的预测模型，进一步优化NSCLC患者的免疫治疗管理策略，最终改善患者预后。
本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考
审批编号：CN-145111
Ishidoya, M., et al., Endocrine immune-related adverse event is a prognostic biomarker independent of lead-time bias. Lung Cancer, 2024. 192: p. 107790.
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