2024年标志着乳腺癌易感基因BRCA1被发现30周年。这一发现不仅揭开了乳腺癌遗传风险的奥秘，还推动了精准医疗的发展和癌症治疗的个体化进程。近日，《自然》（Nature）杂志发表文章，回顾BRCA1基因发现的历史、科学突破及其深远影响[1]。
从基因发现到精准检测：BRCA1的揭示
研究者们始终怀疑乳腺癌的发生具有家族因素，但是由于疾病复杂性，早期研究十分艰难。直到1990年，研究者才发现了一个决定遗传性乳腺癌风险的关键基因，打响了持续4年的潜在基因发现之争的第一枪。1994年，Miki等发表在Science上的论文描述了影响高风险家族个体携带的未知致病性突变，这为BRCA1基因的确定提供了坚实证据。
这一发现的直接结果是，科学家能够通过基因检测，区分出家族中携带BRCA突变的个体，从而进行个体化的风险评估。这种检测为高危个体提供了预防性手术的选择，比如乳腺和卵巢切除术，有效降低了癌症的发生率。
在人类基因组序列被阐明之前，通常通过耗时而艰难的方法来发现基因。而BRCA1是使用定位克隆方法发现的，此方法利用和特定疾病与染色体位置的遗传相关性而发现特定基因，不需要事先知晓基因功能或结构。通过定位克隆分离基因要高效得多。
最早的研究者将BRCA1定位于人类17号染色体特定位点，但是这个区域十分巨大。很多研究者进行进一步精准定位，发现了候选基因，并在受累家族中寻找突变。Miki等在600 kb的基因组区域中筛选表达基因，发现一个22个蛋白编码的片段，该基因可产生一种由1863个氨基酸构成的未知蛋白质。研究者发现这个基因具有不同突变类型，2个最引人注目的突变类型是移码和终止密码子。这些突变都使BRCA1蛋白不成熟地截短，和高风险家族中乳腺癌的发生相关。基于这些数据，文章将此基因作为BRCA1候选基因，之后更为坚实的证据证实这就是根源基因。
随后，BRCA1和BRCA2基因陆续被证实。致病基因的发现提供了筛查高风险家族中携带突变个体的方法。BRCA1/2都是抑癌基因，风险个体具有单个突变拷贝，正常拷贝在癌症发展过程中丢失。发现这些基因之前，风险评估是基于家族史，这无法将受累家族中半数携带和未携带突变的个体进行区分。确定BRCA基因突变的能力意味着预防性手术成为可能。移除乳腺和卵巢可纳入风险降低策略，后续工作证实这些措施可有效挽救生命。
旷日持久的专利之争
在发现基因的同时，美国基因检测公司Myriad Genetics申请了BRCA1的DNA测序专利，这一行为限制了基因检测的可及性。这引发了人类基因组测序专利合理性的广泛社会讨论。2013年，美国最高法院在美国分子病理学会诉Myriad Genetics案中给出最终裁决，不允许将自然存在的基因测序作为专利，为这场讨论画上句号。人类基因不应成为知识产权，而BRCA1和BRCA2基因则是自然存在DNA序列的经典范例。
从基因功能到治疗突破：合成致死策略的应用
尽管BRCA1基因的发现为癌症遗传学提供了重要信息，其蛋白质功能在早期却鲜为人知。1997年，有研究者发现BRCA1蛋白和一个叫做RAD51的蛋白相关，而之前研究显示RAD51对于准确的DNA重组——染色体间DNA交换至关重要。这为基因功能提供了初步线索。
之后数年，多个研究组的工作从机制上阐明了BRCA1和BRCA2在维持基因组完整性上的作用。1999年，研究组证实BRCA1可通过同源重组这种高保真DNA修复方法在修复双链DNA断裂方面的角色。尽管在癌症发展过程中基因还可能起到其他作用，这项工作提示携带BRCA1或BRCA2突变者癌症发生率升高的部分原因在于DNA修复缺陷，因而基因组突变率增加。
这一机制的发现为治疗开发提供了新方向。2005年，科学家提出“合成致死”理论：在BRCA1或BRCA2基因突变的癌细胞中，抑制另一种DNA修复酶——PARP，会导致癌细胞死亡。经过近10年的临床开发，在Miki等发表论文20年后，PARP抑制剂被美国食品药品监督管理局（FDA）批准作为BRCA1或BRCA2突变卵巢肿瘤的治疗。后续临床获批还包括晚期乳腺癌，前列腺癌和胰腺癌，并于2022年获批用于早期乳腺癌的治疗（图1）。
未来方向
未来，在缺乏明显癌症家族史的一般人群中筛查BRCA基因突变具有一定意义。尽管这还存在伦理和风险获益比等问题，但是随着技术进步和风险评估，广泛筛查可能最终将成为可能。通过特定治疗干预或疫苗在突变携带者中预防癌症的方法也在积极开发中。此外，通过基因编辑如CRISPR技术修复BRCA突变的可能性，也被认为是长期目标之一。
Ashworth A. Thirty years since the race to the BRCA1 gene. Nature. 2024;634(8036):1062-1063.
排版编辑：肿瘤资讯-zxy
