三阴性乳腺癌（TNBC）因缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人类表皮生长因子受体2（HER2）的表达而具有较强的侵袭性及不良预后。随着HER2分子靶向治疗的深入发展，HER2低表达状态在乳腺癌中的临床意义逐渐被重视。【肿瘤资讯】整理了一项来自耶鲁大学Melissa Taylor博士等人进行的研究，已入选2024 美国临床肿瘤学会（ASCO）年会壁报展示（摘要号1092）。通过对HER2低表达与三阴性乳腺癌的基因组特征进行全面分析，揭示了HER2低表达状态下的特异性分子特征，并探讨了其潜在的治疗意义。
研究背景
TNBC是一类因缺乏ER、PR和HER2表达而命名的乳腺癌亚型，其在乳腺癌中占比约为15%，通常表现出较强的侵袭性，并且缺乏有效的靶向治疗手段。HER2是一种重要的分子靶标，其在乳腺癌中的表达状态直接影响到治疗决策。近年来，HER2低表达状态（包括HER2 IHC 0、1+和2+但FISH阴性）逐渐受到关注，尤其是在HER2分子靶向治疗的研究背景下，其生物学特性和临床意义尚未得到充分认识。通过对TNBC中HER2低表达状态的深入研究，可以揭示其独特的分子特征，并为临床治疗提供新的方向。
研究方法
本研究采用综合基因组分析（CGP）技术，对HER2低表达的TNBC肿瘤进行深入分析，旨在识别与HER2低表达相关的特异性分子特征。研究对象包括324个已确诊的晚期乳腺癌患者，这些患者的HER2表达状态涵盖了HER2 0、1+、2+（FISH阴性）和HER2 3+（FISH阳性）四种亚型。研究通过对肿瘤样本中28个常见癌症相关基因的基因突变、拷贝数变化、重排等进行测序分析，并对肿瘤突变负荷（TMB）进行了计算。所有样本的平均测序覆盖深度超过600倍，从而保证了数据的准确性和可靠性。临床数据的采集时间跨度为2019年1月1日至2020年12月31日。
研究结果
研究数据显示，53.5%的TNBC患者表现为HER2 IHC 0+，31.5%为HER2 IHC 1+，15.0%为HER2 IHC 2+/FISH-。在HER2 3+（扩增）乳腺癌中，59%的病例为ER阳性，41%为ER阴性。
在基因组改变方面，HER2 2+患者的PIK3CA基因突变频率显著高于HER2 0+和1+患者，而BRCA1基因在HER2 2+患者中的突变频率为5.2%，显著低于HER2 0+患者的9.8%，也显著低于HER2 3+/扩增患者的1.0%。BRCA2突变频率在不同HER2表达组之间未表现出显著差异。此外，TP53和RB1在HER2 0+患者中的突变率最高，而随着HER2表达的增加，这两种基因的突变率逐渐降低。研究还发现，HER2 IHC评分从0+增加到2+时，CDH1基因突变频率逐渐升高。此外，在免疫治疗生物标志物（如MSI、TMB、PD-L1）的表达方面，HER2状态对其没有显著影响。然而，HER2 3+/扩增患者的TMB（≥10 mutations/Mb）显著高于其他HER2表达状态的患者（图1）。
图1. 临床和基因组特征在临床晚期TNBC中的表现
研究讨论
本研究揭示了HER2低表达的TNBC患者在基因组特征上存在显著差异，这些差异可能为进一步的分子分层和治疗策略提供重要依据。特别是PIK3CA突变的显著增加提示其可能在HER2低表达乳腺癌的发生和进展中发挥关键作用。同时，BRCA1和CDH1基因突变的相对频率变化，提示这些基因可能与HER2表达的调控存在一定关联。
在HER2 2+患者中，尽管BRCA1突变频率较低，但其与CDH1之间存在正相关关系，且CDH1突变频率随HER2 IHC表达水平的增加而增加。这一发现为理解HER2表达水平与基因组变化之间的关系提供了新的视角，也为未来的研究提供了重要线索。
此外，虽然在免疫治疗相关生物标志物（如MSI、TMB、PD-L1）的表达方面，HER2状态没有表现出显著影响，但HER2 3+（扩增）患者中显著较高的TMB提示这些患者可能在免疫治疗中受益更多。这为临床治疗中结合HER2状态进行个体化免疫治疗方案的制定提供了理论支持。
研究结论
本研究通过对HER2低表达状态在TNBC中的基因组特征进行全面分析，发现了多种与HER2状态相关的特异性分子特征。这些特征不仅有助于加深对TNBC分子异质性的理解，也为HER2亚型肿瘤的分子分层和个体化治疗提供了新的研究方向。尤其值得注意的是，PIK3CA和CDH1基因突变的显著增加，提示其可能成为HER2低表达TNBC患者的潜在治疗靶点。此外，HER2 3+患者中较高的TMB也提示免疫治疗在这一亚群中可能具有更大的应用潜力。未来的研究应进一步探讨HER2低表达TNBC患者的基因组变化模式，并结合临床试验验证这些分子特征在治疗中的实际应用价值。
Taylor, M.. In 2024 ASCO Annual Meeting (Poster Session: Breast Cancer—Metastatic) (Abstract #1092). Journal of Clinical Oncology, 42(suppl 16)
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审批号：CN-143121
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