对于携带经典EGFR突变的晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI），如奥希替尼，单药治疗或与铂类双联化疗是目前一线治疗的标准治疗[1]。临床医生仍在致力于改善此类患者的临床结局，试图延长患者无进展生存期（PFS）。2024年10月8日，美国MD安德森癌症中心乐秀宁教授在《临床肿瘤学杂志》（Journal of clinical oncology）（IF=42.1）在线发表题为“一项比较奥希替尼联合和不联合雷莫西尤单抗治疗TKI初治EGFR突变转移性NSCLC的多中心、开放标签、随机化、II期研究（RAMOSE试验）[2]”的研究论文，该研究表明奥希替尼联合雷莫西尤单抗相比奥希替尼单药可延长PFS达9.2个月。
EGFR-TKI与抗VEGF治疗联用能否开辟EGFR突变NSCLC一线治疗新格局？
血管内皮生长因子（VEGF）/VEGF受体（VEGFR）的表达临床前和临床研究均表明EGFR突变型NSCLC对VEGF通路的抑制作用特别敏感，VEGF和EGFR双重阻断可延迟EGFR突变模型中EGFR-TKI耐药性的出现。在临床试验中[3-5]，加入抗VEGF治疗（贝伐珠单抗或雷莫西尤单抗）与第一代EGFR-TKI联合治疗显著改善了初治EGFR突变型NSCLC患者的临床结局。此外，一项I期研究证实了奥希替尼联合雷莫西尤单抗治疗EGFR突变型T790 M NSCLC患者的安全性和初步疗效[6]。基于此，研究者开展了RAMOSE试验，旨在比较奥希替尼联合雷莫西尤单抗（A组）与奥希替尼（B组）一线治疗转移性EGFR突变型NSCLC的疗效。主要终点为可评价患者的PFS；次要终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、总生存期和安全性。
耐药推迟9.2个月，联合疗法安全性仍可接受
在这项中期分析中，中位随访时间为16.6个月。在可评价患者（139例）中，中位PFS分别为24.8（A）和15.6（B）个月（HR，0.55 [95% CI，0.32-0.93]；P=0.023），12个月PFS率分别为76.7%（A）和61.9%（B; P=0.026）（图1）。未观察到两组间ORR和DCR的显著差异。100%（A）和98%（B）的患者发生了任何级别不良事件（AE），无5级治疗相关AE（TRAE），有1例4级TRAE（低钠血症，A），53%（A）vs 41%（B）的患者发生了3级TRAE。13例患者发生AE相关停药（A组9.7%，B组8.7%）。安全性特征与每种药物的已知安全性一致。
图1 A组（雷莫西尤单抗+奥希替尼）和B组（奥希替尼）的PFS
结论及展望
与奥希替尼单药治疗相比，在初治EGFR突变NSCLC患者中，雷莫西尤单抗联合奥希替尼可显著延长PFS，且联合用药安全且耐受性良好。RAMOSE试验证实，在EGFR-TKI中添加抗VEGFR2抗体的益处可以从第一代TKI推广到第三代TKI，进一步支持VEGF/EGFR通路抑制可能会延迟治疗耐药性的出现。
但RAMOSE试验也有一些局限性，在此次中期分析中OS数据尚不成熟，需要更长的时间来为最终分析积累更多的事件。此外，本试验仅在美国入组患者，因此有必要在更大规模的研究中进一步验证雷莫西尤单抗联合奥希替尼作为一线治疗方案的疗效和安全性。但不可否认，RAMOSE试验结果为EGFR突变NSCLC的一线治疗提出了有潜力的新策略。
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