“ 导读：Nature突破性研究，值得一看！强推！送上中文全部分正文”
缺氧癌细胞抵抗许多抗肿瘤治疗，并可能导致复发。
之前发现，蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP1B）的缺乏或抑制通过激活RNF213促进人表皮生长因子受体2阳性乳腺癌细胞在缺氧下的死亡，RNF213是一种具有多个aaa - atp酶结构域和两个泛素连接酶结构域（RING和RZ）的大蛋白，与烟雾病、脂肪毒性和先天免疫有关。
本研究报道了PTP1B和ABL1/2相互控制RNF213酪氨酸磷酸化，从而控制其寡聚化和RZ结构域激活。RZ结构域泛素化并诱导NF-κB主要调控因子CYLD/SPATA2的降解。CYLD/SPATA2水平降低导致NF-κB活化和NLRP3炎症小体的诱导，NLRP3炎症小体与缺氧诱导的内质网应激一起触发热亡细胞死亡。与该模型一致，CYLD缺失表型，而NLRP3缺失则阻断PTP1B缺失对人表皮生长因子受体2阳性乳腺癌异种移植物生长的影响。
RNF213突变体的重构研究证实RZ结构域介导肿瘤细胞死亡。
与此同时，研究结果确定了一个独特的、潜在可靶向的PTP1B-RNF213-CYLD-SPATA2通路，该通路对缺氧肿瘤中炎症细胞死亡的控制至关重要，为RNF213调控提供了新的见解，并对烟雾病、炎症性疾病和自身免疫性疾病的发病机制具有潜在的意义。
研究结果发表在顶级期刊 Nature（2023年影响因子50.5）。
*详细数据可点击左下角“阅读原文”
主要：
肿瘤具有缺氧或缺氧区域，并通过激活几种信号通路来适应肿瘤微环境中的低氧。在正常缺氧条件下，低氧诱导因子HIF1α和HIF2α (HIF)被脯氨酸羟化酶（PHD1-3）羟基化，与Van Hippel Lindau蛋白结合，并靶向泛素化/蛋白酶体降解5。当O2浓度低于3%时，PHD1-3无效，HIF稳定，缺氧反应基因被诱导。更严重的缺氧（O2 1%或更低）激活amp依赖性蛋白激酶（AMPK）并诱导内质网应激，从而引起不同的反应。
NF-κB是一种调节炎症和先天免疫的转录因子，是HIF1A基础表达所必需的，并且通过一种不完全确定的机制被低氧激活，从而直接或间接影响缺氧转录组。
HIF诱导的代谢（AMPK）、综合应激反应（如内质网应激）和炎症/先天免疫（NF-κB）途径之间的相互作用有助于确定癌细胞是存活还是死亡，以及它们的死亡是“无菌”还是免疫原性。
蛋白酪氨酸磷酸酶PTP1B （PTPN1）定位于内质网，在那里它调节传入的受体酪氨酸激酶和细胞因子受体。作为胰岛素和瘦素信号传导的关键抑制剂，PTP1B也是Neu（啮齿动物人表皮生长因子受体2 (HER2)）诱导的小鼠乳腺癌所必需的，并且在人类癌症中被扩增（约5%）和过表达（约72%）。
PTP1B缺乏/抑制使HER2+乳腺癌细胞在氧气浓度为或低于1%时致敏，而不影响HIF、内质网应激或AMPK途径。低氧超敏反应需要RNF213，但PTP1B如何调控RNF213， RNF213依赖性细胞死亡的机制和类型以及该途径在体内的作用尚不清楚。RNF213具有两个活性的aaa - atp酶模块和RING E3和RZ E3连接酶域。通过依赖于aaa - atp酶和isg15的方式，RNF213六聚体化，定位于脂滴并介导溶血磷脂酸诱导的细胞死亡。
此外，转染研究提示RNF213参与NF-κB信号传导。这些发现表明RNF213在脂肪毒性和炎症中的作用，两者都与肿瘤发生有关，但具体如何作用仍不清楚。
现在确定了一种独特的机制，即PTP1B和RNF213在缺氧情况下直接热亡细胞死亡，这可能与癌症、烟雾病（MMD）和炎症/自身免疫性疾病的发病机制有关。
RNF213受PTP1B/ABL调控：
ptp1b缺失或抑制的HER2+乳腺癌细胞对缺氧过敏；相比之下，PTP1B抑制剂克拉里明不影响常氧细胞活力。克拉拉胺选择性地增强了几种雌激素受体阳性和三阴性乳腺癌细胞系以及代表其他癌症组织类型的其他细胞系的缺氧死亡。因此，PTP1B是一个更普遍的，尽管不是普遍的，缺氧反应的调节剂。
RNF213在HER2+细胞中酪氨酸磷酸化，与“底物捕获”突变体的相互作用比与野生型（WT） PTP1B的相互作用更强。前一种相互作用被正钒酸盐竞争，这表明RNF213是PTP1B的底物。然而，在PTP1B抑制/缺乏的细胞中，RNF213酪氨酸的总体磷酸化没有明显增加，这表明只有选择的位点是PTP1B的靶标。
生成了RNF213 - turboid融合蛋白来搜索RNF213相互作用物（方法），在链霉霉素上回收生物素化蛋白，通过质谱（MS）分析色氨酸肽，并鉴定了RNF213 tyr1 -1275上的磷酸化。
为了评估Tyr-1275磷酸化的影响，研究者们生成了rnf213敲除（KO） BT474细胞，用表达PTPN1或非靶向（对照）短发夹rna的逆转录病毒和表达血凝素（HA）标记的小鼠Ptpn1D/ a的慢病毒感染它们，编码底物捕获突变体HA- ptp1bd / a，并用3x-FLAG-RNF213或3x-FLAG-RNF213Y1275F表达载体转染它们。
HA-PTP1BD/A的免疫沉淀（IP）对3x-FLAG-RNF213的回收率高于3x-FLAG-RNF213Y1275F，尽管两者的表达相当。使用au565衍生的细胞系或反向IP获得了类似的结果。与3x-FLAG-RNF213Y1275F相比，3x-FLAG-RNF213的酪氨酸磷酸化降低了，但在HA-mPTP1BD/ a IP中，3x-FLAG-RNF213Y1275F的酪氨酸磷酸化程度较低（约40%）。RNF213可能存在MS未检测到的其他tyr1磷酸化位点，或者在RNF213Y1275F中产生了新的位点。无论如何，RNF213 tyr1 -1275是ptp1b催化的去磷酸化位点。
RNF213受PTP1B/ABL调控：
ptp1b缺失或抑制的HER2+乳腺癌细胞对缺氧过敏；相比之下，PTP1B抑制剂克拉里明不影响常氧细胞活力。克拉拉胺选择性地增强了几种雌激素受体阳性和三阴性乳腺癌细胞系以及代表其他癌症组织类型的其他细胞系的缺氧死亡。因此，PTP1B是一个更普遍的，尽管不是普遍的，缺氧反应的调节剂。
RNF213在HER2+细胞中酪氨酸磷酸化，与“底物捕获”突变体的相互作用比与野生型（WT） PTP1B的相互作用更强。前一种相互作用被正钒酸盐竞争，这表明RNF213是PTP1B的底物。然而，在PTP1B抑制/缺乏的细胞中，RNF213酪氨酸的总体磷酸化没有明显增加，这表明只有选择的位点是PTP1B的靶标。
生成了RNF213 - turboid融合蛋白来搜索RNF213相互作用物（方法），在链霉霉素上回收生物素化蛋白，通过质谱（MS）分析色氨酸肽，并鉴定了RNF213 tyr1 -1275上的磷酸化。
为了评估Tyr-1275磷酸化的影响，研究者们生成了rnf213敲除（KO） BT474细胞，用表达PTPN1或非靶向（对照）短发夹rna的逆转录病毒和表达血凝素（HA）标记的小鼠Ptpn1D/ a的慢病毒感染它们，编码底物捕获突变体HA- ptp1bd / a，并用3x-FLAG-RNF213或3x-FLAG-RNF213Y1275F表达载体转染它们。
HA-PTP1BD/A的免疫沉淀（IP）对3x-FLAG-RNF213的回收率高于3x-FLAG-RNF213Y1275F，尽管两者的表达相当。使用au565衍生的细胞系或反向IP获得了类似的结果。与3x-FLAG-RNF213Y1275F相比，3x-FLAG-RNF213的酪氨酸磷酸化降低了，但在HA-mPTP1BD/ a IP中，3x-FLAG-RNF213Y1275F的酪氨酸磷酸化程度较低（约40%）。RNF213可能存在MS未检测到的其他tyr1磷酸化位点，或者在RNF213Y1275F中产生了新的位点。无论如何，RNF213 tyr1 -1275是ptp1b催化的去磷酸化位点。
PTP1B缺乏/抑制增加依赖于RNF213的整体泛素化。tyr1 -1275远离RNF213单体的RING和RZ结构域，反对直接调控。为了了解磷酸化是否会影响RNF213的寡聚化，用GFP-RNF213共转染了3x-FLAG-RNF213或3x-FLAG-RNF213Y1275F。GFP-RNF213和3x-FLAG-RNF213Y1275F的CoIP在BT474和AU565细胞中均受损。相反，GFP-RNF213 IP比3x-FLAG-RNF213Y1275F回收更多的3x-FLAG-RNF213。
研究者还用BirA-RNF213共转染了3x-FLAG-RNF213或3x-FLAG-RNF213Y1275F，并观察到生物素处理细胞的抗flag IPs中生物素标记的3x-FLAG-RNF213Y1275F的回收率降低。
为了确定磷酸化RNF213-Y1275的激酶，首先测试了选定的酪氨酸激酶抑制剂的作用。ABL抑制剂（达沙替尼和阿西米尼）消除了PTPN1-KO BT474和PTPN1-KO SKBR3细胞的缺氧超敏反应。值得注意的是，达沙替尼在较宽的浓度范围内消除了缺氧超敏反应。BCR-ABL是PTP1B亚基22，提示PTP1B和ABL1/2双向调控。达沙替尼（与对照药相比）也降低了ptp1b诱捕突变IPs中RNF213的恢复。从达沙替尼处理的裂解物中获得的3x-FLAG-RNF213的IP也显示HA-PTP1BD/A的恢复降低，而在达沙替尼处理的细胞中，RNF213的总体tyr1磷酸化水平降低到与tyr1 - 1275f突变后的水平相似。
重组his - abl1磷酸化纯化的3x-FLAG-RNF213，而不是3x-FLAG-RNF213Y1275F；相反，GST-PTP1B使abl1磷酸化的RNF213去磷酸化。此外，ABL1/2小干扰rna处理的BT474细胞对PTP1B缺乏诱导的缺氧超敏反应具有抗性。MDA-MB-361细胞获得了类似的结果。还用带有或不带有ABL1/2 siRNA的3x-FLAG-RNF213或3x-FLAG-RNF213Y1275F共转染了RNF213-KO BT474细胞，并用达沙替尼或载体（DMSO）处理它们。与3x-FLAG-RNF213Y1275F相比，3x-FLAG-RNF213的酪氨酸磷酸化减少，但与单独使用达沙替尼或使用达沙替尼并转染ABL1/2 siRNA的细胞中恢复的3x-FLAG-RNF213的酪氨酸磷酸化相当。
因此，PTP1B和ABL1/2控制RNF213 tyr1 -1275，磷酸化促进RNF213寡聚化和缺氧过敏。
RNF213受PTP1B/ABL调控：
ptp1b缺失或抑制的HER2+乳腺癌细胞对缺氧过敏；相比之下，PTP1B抑制剂克拉里明不影响常氧细胞活力。克拉拉胺选择性地增强了几种雌激素受体阳性和三阴性乳腺癌细胞系以及代表其他癌症组织类型的其他细胞系的缺氧死亡。因此，PTP1B是一个更普遍的，尽管不是普遍的，缺氧反应的调节剂。
RNF213在HER2+细胞中酪氨酸磷酸化，与“底物捕获”突变体的相互作用比与野生型（WT） PTP1B的相互作用更强。前一种相互作用被正钒酸盐竞争，这表明RNF213是PTP1B的底物。然而，在PTP1B抑制/缺乏的细胞中，RNF213酪氨酸的总体磷酸化没有明显增加，这表明只有选择的位点是PTP1B的靶标。
生成了RNF213 - turboid融合蛋白来搜索RNF213相互作用物（方法），在链霉霉素上回收生物素化蛋白，通过质谱（MS）分析色氨酸肽，并鉴定了RNF213 tyr1 -1275上的磷酸化。
RNF213使CYLD和SPATA2泛素化
为了鉴定RNF213相互作用物，将TurboID-RNF213 （N-Turbo）、RNF213-TurboID （C-Turbo）或单独TurboID （Control Turbo）重组到RNF213- ko HeLa flap - in - t - rex细胞中，加入生物素，在streptavidin上回收标记蛋白，用胰蛋白酶酶切，并用质谱分析。利用SAINT Express （Methods）对潜在的粘结剂进行排序。免疫印迹和银染色证实每种样品的分析量相似。相对较少的蛋白质被N-Turbo特异性标记；相比之下，C-Turbo标记了PTP1B （PTPN1）和USP15（蓝色箭头），已知与RNF213相互作用。包括主要的k63 -去泛素酶和NF-κB调节因子CYLD24及其相互作用蛋白SPATA2。
RNF213/CYLD相互作用最近也有报道，但其生物学意义尚未确定。其他顶级相互作用物包括参与血管内皮生长因子信号（FLII和MYOF）、炎症（MAP4K4和SPTLC1）、脂肪毒性（SPTLC1和ALDH1B1）和缺血反应（CPEB4）的蛋白，所有这些蛋白都可能与缺氧癌细胞相关。顶级N-Turbo相互作用因子包括CYP51A1，参与胆固醇代谢和动脉粥样硬化。
通路分析表明RNF213相互作用涉及k63相关的去泛素化、细胞因子（包括干扰素）介导的信号传导、先天免疫、坏死细胞死亡和细胞骨架调节。
考虑到它们在NF-κB应答、炎症和先天免疫中的作用，作者重点研究了CYLD/SPATA2与RNF213的相互作用。免疫印迹证实CYLD、SPATA2和PTP1B被C-Turbo标记，但没有被Turbo标记。
CYLD和SPATA2也与在RNF213-KO-shPTPN1 BT474细胞中短暂表达的3x-FLAG-RNF213共免疫沉淀。得注意的是，缺氧不影响RNF213与CYLD/SPATA2之间的相互作用，并且CYLD和SPATA2的转录不受PTP1B缺乏的干扰。值得注意的是，与单独使用PTPN1-KO相比，CYLD-或SPATA2-KO对BT474和SKBR3细胞的缺氧敏感性更高。因此，RNF213与CYLD和SPATA2相互作用，CYLD和SPATA2（很可能是通过CYLD - SPATA2复合物）阻止乳腺癌细胞的缺氧超敏反应。
在亲代或RNF213-KO BT474和AU5565细胞中共表达alfa标记的SPATA2或-CYLD和HA-ubiquitin (HA-UB)，并用10 μM的claramine或载体处理它们。正如预期的那样，claramine增加了总体泛素化。ALFA-CYLD和-SPATA2表现出rnf213依赖的泛素化，这种泛素化通过抑制PTP1B而增强。接下来，使用UBE1作为E1酶，UBE2L3作为E2酶，评估了3x-FLAG-RNF213和-RNF213突变体体外泛素化CYLD和SPATA2的能力。与转染结果一致，无论是单独转染还是等摩尔浓度转染，SPATA2和CYLD均被3x-FLAG-RNF213泛素化。
RNF213具有RING和RZ泛素连接酶结构域。RZ突变体（RZ-dead, RNF213H4509A）没有显著的CYLD或SPATA2，但出乎意料的是，当检测RING突变体RNF213 （RNF213H4014A, RING-dead）时，CYLD和SPATA2泛素化增加。为了探究RING是否负调控RZ结构域，比较了WT RNF213和RNF213H4014A/H4509A （RING/RZ-dead）的泛素化。事实上，RING/RZ-dead RNF213未能泛素化CYLD/SPATA2。由于E1-UB和CYLD-UB具有相似的凝胶迁移率，通过Ni-NTA柱上的体外泛素化反应和HA-UB的免疫印迹恢复了6倍的hs - cyld；结果证实rz催化CYLD泛素化。当K63R-UB作为底物时，CYLD和SPATA2泛素化降低（但未消除）。因此，RNF213催化CYLD和SPATA2泛素化，RZ偏爱UB-K63， RING抑制RZ活性。
因此，环死亡（或环受损）突变是RNF213 RZ功能获得突变。
之前报道过环死亡的RNF213或高渗透的MMD单核苷酸多态性（snp）在HeLa或293 T细胞中降低全局泛素化，并作为显性负等位基因。相比之下，新数据表明，RING-dead的RNF213具有RZ增益功能，这可能会增加全球泛素化。
为了解决这一差异，在RNF213-KO HeLa flip - in - t - rex细胞中共表达了3x-FLAG-RNF213或-RNF213突变体与HA-UB，并将这些细胞暴露于常氧或缺氧环境中。正如预期的那样，环突变体（H4014A）降低了全局泛素化，但在表达RZ-dead或RING/RZ-dead RNF213的细胞中也降低了泛素化。使用RNF213-KO BT474细胞观察到类似的结果。
研究者还通过用HA-UB和ALFA-SPATA2或ALFA-CYLD与WT RNF213或RNF213Y1275F共转染RNF213- ko BT474细胞，然后用抗alfa IP检测了Tyr-1275对RNF213介导的CYLD和SPATA2泛素化的影响。正如预期的那样，RNF213Y1275F对SPATA2和CYLD的泛素化被破坏。最有可能的是，RING和RZ至少有一些独特的底物，而RING对RZ的调节是底物特异性的。或者，RZ可以调节可以扰乱全球泛素化的靶标。
RNF213结构域是细胞死亡所必需的
WT型RNF213、RNF213Y1275F、RNF213K2775A（第二个AAA-ATPase结构域突变体）、RNF213H4014A （RING-dead）、RNF213H4509A （RZ-dead）、RNF213H4014A/H4509A （RING/RZ-dead）或RNF213K2775A/H4014A （ATPase/RZ-dead）。还生成了每行的PTPN1-KO池。细胞暴露于缺氧，并通过免疫印迹分析裂解物。WT RNF213，而不是RNF213Y1275F，促进了BT474和AU565细胞中CYLD和SPATA2的降解，但在较小程度上促进了SPATA2的降解。与翻译后调控一致，与表达RNF213Y1275F的细胞相比，表达WT RNF213的环己亚胺处理细胞中CYLD/SPATA2的降解增强。在环己亚胺存在下，氯喹而不是MG132阻断了CYLD/SPATA2的降解。表明溶酶体降解。
PTP1B缺失增加了降解，特别是在环死亡的rnf213重组细胞中。RZ-或RING/RZ-dead的RNF213不会促进CYLD或SPATA2的降解，而RING-dead的RNF213则会增强CYLD或SPATA2的降解，尤其是在PTPN1-KO细胞中。rz介导的连接酶活性需要RNF213 atp酶活性，在PTP1B存在或不存在的情况下，复合atp酶环结构域突变体（RNF213K2775A/H4014A）都不能降解CYLD或SPATA2。
RNF213 snp易患烟雾病，大多数高渗透snp影响ring 21,28,29,30。在RNF213-KO BT474和AU565细胞中表达了RNF213C3997Y（高渗透性）和RNF213R4810K（最常见，低渗透性）。事实上，高渗透性的RING突变SNP对SPATA2和CYLD的影响与RING-dead RNF213相似。
最后，测试了在PTP1B存在/不存在的情况下，每个突变体对缺氧敏感性的影响。与生化结果一致，用tyr1磷酸化位点-、ATPase-、RZ-、复合ATPase/RZ-或复合RING/RZ-突变体重组的细胞在PTP1B缺乏时不会产生缺氧超敏反应。相比之下，即使在ptp1b充满的细胞中，RING-dead的RNF213也增加了缺氧细胞死亡，导致ptpn1缺失的细胞几乎没有存活。因此，RNF213酪氨酸磷酸化促进atp酶介导的寡聚化和RZ结构域的激活，从而导致CYLD/SPATA2泛素化、溶酶体降解和细胞死亡。RING抑制RZ， RING死亡的RNF213增加CYLD/SPATA2降解和缺氧超敏。
RZ使沙门氏菌脂质A泛素化，线性泛素链组装复合体（LUBAC）催化额外的泛素化，促进溶酶体对细菌的清除。LUBAC组分RBCK1的敲低也阻止了wt - rnf213催化的CYLD和SPATA2的降解，即使在ptp1b缺失的BT474或AU565细胞中也是如此。值得注意的是，RBCK1对于环死RNF213 （RNF213H4104A）降解CYLD/SPATA2是不可缺少的，RBCK1敲低并不能阻止RNF213H4104A重组的RNF213- ko细胞的缺氧超敏反应。编码LUBAC另一成分HOIP的RNF31的敲低也能阻止WT-RNF213-催化的CYLD和SPATA2的降解，但不能阻止RING-dead RNF213催化的CYLD和SPATA2降解，并且不能阻止用RING-dead RNF213重组的RNF213- ko细胞的缺氧超敏反应。由于强烟雾病等位基因赋予RZ功能，这些结果表明烟雾病携带者可能对沙门氏菌和相关病原体的感染具有抗性。缺氧细胞活力改变发生在PTP1B缺陷细胞中：当PTP1B存在时（RNF213未被激活），RBCK1敲低不影响CYLD降解或缺氧敏感性。
讨论
研究者们在缺氧癌细胞中发现了一种独特的炎症细胞死亡途径，其中PTP1B和ABL1/2相互调节RNF213寡聚化、RZ结构域激活和K63泛素化/ CYLD/SPATA2降解。由此产生的NF-κB激活启动炎性小体，然后被缺氧诱导的内质网应激激活，导致gsdmd依赖性的热沉细胞死亡。
据报道，NF-κB在缺氧时被IKKβ激活，其机制迄今尚不清楚。发现了，在严重缺氧的癌细胞中，NF-κB通路被rnf213催化降解其主要的去泛素化酶CYLD/SPATA2激活。通过E6， HPV也通过CYLD36的降解激活缺氧时的NF-κB。有趣的是，通常与e6介导的降解相关的泛素连接酶E6AP是可有可无的——在这种情况下，RNF213可能替代了E6AP。肿瘤中的缺氧区具有治疗抗性，并构成肿瘤复发的储存库。通过杀死缺氧的癌细胞，抑制或降解PTP1B或CYLD/SPATA2可能会增强其他抗肿瘤药物的疗效。此外，热腐细胞死亡具有炎症性，因此可能“使冷肿瘤变热”并增强抗肿瘤免疫反应。
由于其免疫细胞刺激作用，PTP1B/TCPTP抑制剂目前作为抗肿瘤药物（NCT04777994）正在临床试验中。此外，研究结果表明，PTP1B抑制剂可能具有有益的肿瘤细胞自主作用。
温馨提示：节录了部分数据，可参考原文；翻译难免有错漏，请以原文为准！
小编：重磅研究啊！
Bhardwaj A, Panepinto MC, Ueberheide B, Neel BG. A mechanism for hypoxia-induced inflammatory cell death in cancer. Nature. 2024 Nov 6. doi: 10.1038/s41586-024-08136-y. Epub ahead of print. PMID: 39506105.
附：英文摘要
Abstract
Hypoxic cancer cells resist many antineoplastic therapies and can seed recurrence1,2. We previously found that either deficiency or inhibition of protein-tyrosine phosphatase (PTP1B) promotes human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer cell death in hypoxia by activation of RNF213 (ref. 3), a large protein with multiple AAA-ATPase domains and two ubiquitin ligase domains (RING and RZ) implicated in Moyamoya disease, lipotoxicity and innate immunity4. Here we report that PTP1B and ABL1/2 reciprocally control RNF213 tyrosine phosphorylation and, consequently, its oligomerization and RZ domain activation. The RZ domain ubiquitylates and induces the degradation of the major NF-κB regulator CYLD/SPATA2. Decreased CYLD/SPATA2 levels lead to NF-κB activation and induction of the NLRP3 inflammasome which, together with hypoxia-induced endoplasmic reticulum stress, triggers pyroptotic cell death. Consistent with this model, CYLD deletion phenocopies, whereas NLRP3 deletion blocks, the effects of PTP1B deficiency on human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer xenograft growth. Reconstitution studies with RNF213 mutants confirm that the RZ domain mediates tumour cell death. In concert, our results identify a unique, potentially targetable PTP1B-RNF213-CYLD-SPATA2 pathway critical for the control of inflammatory cell death in hypoxic tumours, provide new insights into RNF213 regulation and have potential implications for the pathogenesis of Moyamoya disease, inflammatory disorders and autoimmune disease.
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参考文献：Bhardwaj A, Panepinto MC, Ueberheide B, Neel BG. A mechanism for hypoxia-induced inflammatory cell death in cancer. Nature. 2024 Nov 6. doi: 10.1038/s41586-024-08136-y. Epub ahead of print. PMID: 39506105.
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