论文发表在Nature reviews drug discovery（2023年影响因子122.8）。
疾病机制与治疗靶点：
MASH的主要发病机制是长期营养过剩导致的代谢综合征，表现为血浆游离脂肪酸（FFA）和葡萄糖水平升高。肝细胞对这些过量营养素的反应是将FFA和葡萄糖转化为甘油三酯，从而导致慢性脂肪变性。虽然肝细胞形成甘油三酯是正常生理反应，但长期营养过剩导致的慢性脂肪变性持续数十年则是一种新现象，肝脏似乎并未适应这种细胞应激。
临床试验考虑因素：
MASH临床试验的设计需考虑多种因素，包括安慰剂效应、最佳试验终点、纤维化逆转时间以及药物副作用等。由于肝纤维化与MASH的发病率和死亡率密切相关，因此逆转肝纤维化是MASH治疗的首要目标。然而，目前尚无直接抑制纤维化过程的药物候选者，大多数晚期治疗药物的设计目标是抑制MASLD和MASH发展的关键因素（如营养过剩、胰岛素抵抗、脂肪变性或炎症），而非直接抗纤维化。
治疗方法
改善肝脏代谢环境：
1. 胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物：如司美格鲁肽，通过减少食欲和逆转营养过剩来改善代谢，从而减轻肝脏脂肪变性和炎症。
2. 成纤维细胞生长因子21（FGF-21）受体激动剂：如艾福瑞非明（efruxifermin），通过改善肌肉功能、减少肝脏脂肪生成和抑制胰高血糖素释放等多种机制来降低肝脏脂肪变性。
改善肝脏功能：
1. 甲状腺激素受体-β（THRβ）激动剂：如雷西美罗，通过增加脂肪酸氧化和改善肝细胞代谢来减轻脂肪变性。
2. 脂肪酸合成酶抑制剂：如TVB-2640，通过抑制脂肪酸合成来减少肝脏脂肪积累。
联合治疗
鉴于MASH的发病机制复杂，联合治疗可能成为提高疗效的重要途径。例如，将GLP-1类似物与THRβ激动剂或FGF-21受体激动剂联合使用，可能通过不同机制协同作用，更有效地减轻肝脏脂肪变性和炎症。
讨论：
随着对MASH发病机制的深入了解和新药物的不断涌现，MASH的治疗前景日益广阔。未来，我们需要进一步优化临床试验设计，探索联合治疗方案，并关注药物的长期安全性和有效性，以期为患者提供更加个性化和精准的治疗选择。
小编：快来关注我们！
Therapeutic landscape of metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH). Nat Rev Drug Discov. 2024 Nov 28. doi: 10.1038/s41573-024-01084-2. Epub ahead of print. PMID: 39609545.
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