结论：在R/R巨细胞病毒移植受者治疗后，Maribavir在巨细胞病毒血症清除率和病毒血症清除加症状控制方面优于IAT。与IAT相比，Maribavir因TEAE而中断治疗的次数更少。发表在Clinical Infectious Diseases（2023 IF 8.2，JCR Q1）Maribavir for Refractory Cytomegalovirus Infections With or Without Resistance Post-Transplant: Results From a Phase 3 Randomized Clinical Trial
背景：移植受者难治性巨细胞病毒感染的治疗受到毒性的限制。Maribavir通过抑制UL97蛋白激酶具有多模式抗巨细胞病毒活性。方法：患有R/R巨细胞病毒的造血细胞和实体器官移植受者以2:1的比例随机接受马利巴韦400mg每日两次或研究者指定的治疗（IAT；valganciclovir/ganciclovir、foscarnet、cidofovir），为期8周，随访12周。次要终点：在第8周结束时实现巨细胞病毒清除和症状控制，并持续到第16周。
（表1）患者的中位年龄为55岁，治疗组之间的基线特征平衡；40.1%的患者接受过HCT，59.9%的患者接受了SOT。
（表2）Maribavir的中位（范围）暴露持续时间为57（2-64）天，IAT为34（4-64）天。Maribavir组和IAT组分别有97.4%和91.4%的患者报告了至少1次TEAE。
（图1）符合条件的患者以2:1的比例随机接受maribavir（400mg口服BID）或IAT治疗8周，通过集中式互动反应技术系统。随机分组按移植类型（HCT/SOT）和CMV DNA水平（使用最新的当地/中央实验室qPCR筛查结果；高，≥91000 IU/mL；中间，≥9100至<91000 IU/mL；低，<9100至≥910 IU/mL）分层。治疗阶段后进行了12周的随访，在此期间，患者接受了研究外分配的治疗。
（图2）该研究于2016年12月至2020年8月期间进行。共筛查了415名患者，352名患者被随机分配。每组1名患者未接受研究药物。257名患者完成了研究，22名患者接受了Maribavir作为抢救治疗。
（图3A）Maribavir组在第8周达到确诊CMV病毒血症清除率的患者比例明显高于IAT组。（图3B）在预先指定的亚组中，结果基本保持一致，包括移植类型。与IAT组相比，Maribavir组在第8周结束时对IAT具有基线基因型耐药性的患者中，有更大比例的患者实现了病毒血症清除。在难治性（非耐药性）CMV感染患者中，Maribavir和IAT之间也存在数字治疗差异。
（图4）与IAT相比，在第8周结束时，随机分配到Maribavir组的患者中有更高比例的患者表现出CMV病毒血症清除和症状控制，并持续到第16周。这种效果在第12周和第20周是一致的。补充结果中描述了研究指定治疗8周后的病毒血症清除情况以及研究前8周的复发情况。
讨论：由于需要个体化的IAT药物选择/剂量调整，以及IAT与Maribavir相比的不同治疗给药途径，盲法不可行。旨在包括12岁及以上的儿科患者，但没有招募儿科患者。Maribavir对IAT的益处在关键亚群中是一致的，包括在没有基因型耐药性的难治性CMV患者中有更大的反应。没有检测到该患者亚组治疗之间的差异。由于患者在随机分组时没有按难治性或耐药性CMV进行分层，因此更多仅患有难治性CMV的患者被纳入Maribavir组。在该患者亚组中，观察到Maribavir与IAT的数值趋势，与总体研究结果一致。研究中还观察到IAT组在第8周前的研究中止率较高。这些停药主要是由于已知与可用抗CMV药物相关的不良事件和毒性。为了解决这一潜在偏差，进行了敏感性分析。研究指定的治疗持续时间可能使8周治疗阶段结束时残留CMV的患者在随访阶段接受替代治疗，认为对关键次要终点无反应。
原文搜索：Avery RK, Alain S, Alexander BD, Blumberg EA, Chemaly RF, Cordonnier C, Duarte RF, Florescu DF, Kamar N, Kumar D, Maertens J, Marty FM, Papanicolaou GA, Silveira FP, Witzke O, Wu J, Sundberg AK, Fournier M; SOLSTICE Trial Investigators. Maribavir for Refractory Cytomegalovirus Infections With or Without Resistance Post-Transplant: Results From a Phase 3 Randomized Clinical Trial. Clin Infect Dis. 2022 Sep 10;75(4):690-701. doi: 10.1093/cid/ciab988. Erratum in: Clin Infect Dis. 2023 Feb 8;76(3):560. doi: 10.1093/cid/ciac970. PMID: 34864943; PMCID: PMC9464078.Background:Therapies for refractory cytomegalovirus infections (with or without resistance [R/R]) in transplant recipients are limited by toxicities. Maribavir has multimodal anti-cytomegalovirus activity through the inhibition of UL97 protein kinase.
Methods:In this phase 3, open-label study, hematopoietic-cell and solid-organ transplant recipients with R/R cytomegalovirus were randomized 2:1 to maribavir 400 mg twice daily or investigator-assigned therapy (IAT; valganciclovir/ganciclovir, foscarnet, or cidofovir) for 8 weeks, with 12 weeks of follow-up. The primary endpoint was confirmed cytomegalovirus clearance at end of week 8. The key secondary endpoint was achievement of cytomegalovirus clearance and symptom control at end of week 8, maintained through week 16.
Results:352 patients were randomized (235 maribavir; 117 IAT). Significantly more patients in the maribavir versus IAT group achieved the primary endpoint (55.7% vs 23.9%; adjusted difference [95% confidence interval (CI)]: 32.8% [22.80-42.74]; P < .001) and key secondary endpoint (18.7% vs 10.3%; adjusted difference [95% CI]: 9.5% [2.02-16.88]; P = .01). Rates of treatment-emergent adverse events (TEAEs) were similar between groups (maribavir, 97.4%; IAT, 91.4%). Maribavir was associated with less acute kidney injury versus foscarnet (8.5% vs 21.3%) and neutropenia versus valganciclovir/ganciclovir (9.4% vs 33.9%). Fewer patients discontinued treatment due to TEAEs with maribavir (13.2%) than IAT (31.9%). One patient per group had fatal treatment-related TEAEs.
Conclusions:Maribavir was superior to IAT for cytomegalovirus viremia clearance and viremia clearance plus symptom control maintained post-therapy in transplant recipients with R/R cytomegalovirus. Maribavir had fewer treatment discontinuations due to TEAEs than IAT. Clinical Trials Registration. NCT02931539 (SOLSTICE).
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