【CMT&CHTV 医学前沿·临床经典】
导语：本文分享了一项临床试验，为三阴性乳腺癌这一棘手的疾病难题提供了新的治疗策略。通过巧妙的药物组合和创新的给药方式，研究不仅提升了治疗效果，还减少了患者承受的不良反应，为精准医疗在肿瘤领域的应用开辟了新路径。
三阴性乳腺癌（TNBC）因缺乏明确的治疗靶点而成为研究的难点。这类癌症由于不表达雌激素受体、孕酮受体及HER2，使得传统的内分泌治疗和HER2靶向治疗对其无效。因此，TNBC的治疗选择相对有限，且预后较差。近年来，抗体药物偶联物（ADC）作为一类新型靶向治疗药物，因其能够将细胞毒性药物精准递送到肿瘤细胞而备受关注。然而，如何将ADC与其他药物（如PARP抑制剂）进行有效组合，以提高治疗效果同时降低毒性，是该领域面临的主要挑战。2024年7月，Clinical Cancer Research杂志发表了一篇题为“Antibody–Drug Conjugate Sacituzumab Govitecan Enables a Sequential TOP1/PARP Inhibitor Therapy Strategy in Patients with Breast Cancer”的文章。
研究方法
本研究是一项Ⅰb期临床试验，旨在评估抗体药物偶联物[sacituzumab govitecan（SG）]与PARP抑制剂[talazoparib（TZP）]联合使用的安全性、耐受性及初步疗效。研究共纳入30例转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）患者，根据给药方案分为两组：7例患者接受同步给药，23例患者接受序贯给药。主要指标包括安全性、耐受性、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）及推荐的Ⅱ期剂量（RP2D）。
研究结果
序贯疗法的安全性与耐受性
本研究的核心结论之一是序贯疗法（SG后跟TZP）在临床上显示出了良好的安全性与耐受性。在序贯给药组中，未观察到剂量限制性毒性（DLT），这一点与同步给药组形成鲜明对比，后者有71.4%的患者经历了DLT（包括严重的骨髓抑制）。
疗效评估：PFS与客观缓解率
在疗效评估方面，序贯疗法组的中位PFS达到了7.6个月，远高于同步疗法组的2.3个月（图1）。此外，序贯疗法组的客观缓解率也显著提高，8例患者部分缓解，而同步疗法组仅有两例患者达到部分缓解。这一结果不仅展现了序贯疗法在延长患者生存期方面的潜力，也体现了其在提高肿瘤控制效果上的优势。
注：A.经历DLT和显著3/4级不良事件的患者百分比，蓝色对应同步给药，红色对应序贯给药；B.瀑布图显示非淋巴结病变最长直径和淋巴结病变短轴的最佳百分比变化情况，左侧为序贯给药，右侧为同步给药。下方展示了肿瘤生物标志物评估结果；C.序贯给药（红线）与同步给药（蓝线）PFS的Kaplan-Meier分析；D.患者同步给药和序贯给药的治疗时间（截至数据统计日期，两名患者仍在接受治疗）；E.TROP2肿瘤细胞膜染色的分布。
图1 序贯疗法组和同步疗法组不良反应发生率和临床疗效比较
临床获益与生存分析
进一步分析显示，序贯疗法组中有15例患者临床获益，而同步疗法组中仅有3例患者临床获益。此外，序贯疗法组的OS也更长，为11.1个月，相比之下，同步疗法组的OS为4.3个月。这些数据强化了序贯疗法在提供临床益处方面的优势，尤其是在延长患者生存时间方面。
生物标志物分析与肿瘤特性
研究还对肿瘤组织进行了生物标志物分析，结果显示TROP2肿瘤细胞膜表达与治疗反应密切相关。在达到客观缓解的患者中，超过80%的患者TROP2表达为中到高水平，而在疾病进展的患者中，近50%的患者TROP2表达水平较低。这一发现为未来基于TROP2表达水平的个体化治疗策略提供了重要信息。
基因组分析与治疗响应
基因组分析显示BRCA1/2突变的肿瘤患者客观缓解率较高。尽管由于样本数量有限，需要谨慎解释这一结果，但其为理解特定基因变异对治疗响应的影响提供了初步线索。
总结
本研究创新性地提出了ADC与PARP抑制剂的序贯给药策略，并在临床试验中验证了其较好的安全性和疗效。这种策略不仅解决了传统联合用药方案中的剂量限制性毒性问题，而且通过精准的肿瘤靶向递送，提高了治疗效果并减少了对正常细胞的损害。此外，研究还强调了生物标志物在预测治疗效果中的重要作用，为实现TNBC的精准医疗提供了科学依据。
参考文献
BARDIA A, SUN S, THIMMIAH N, et al. Antibody-drug conjugate sacituzumab govitecan enables a sequential top1/parp inhibitor therapy strategy in patients with breast cancer[J]. Clin Cancer Res, 2024, 30(14): 2917-2924. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-24-0428.
